Infusión de daratumumab y linfocitos de donantes para el tratamiento de participantes con leucemia mieloide aguda recidivante después de un trasplante de células madre
Ensayo clínico de fase I/II de daratumumab e infusión de linfocitos de donantes en pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de daratumumab y dosis crecientes de infusiones de linfocitos de donantes (DLI) en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD) transformados a LMA (fase I) después de un trasplante de células hematopoyéticas (HCT) .
II. Evaluar la tasa de respuesta general a daratumumab y DLI en pacientes con LMA y SMD recidivantes post-TCH (fase II).
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Evaluar las tasas de respuesta global en pacientes con enfermedad mínima residual (MRD) positiva y en pacientes con recaída morfológica manifiesta.
II. Evaluar las tasas de conversión de MRD de MRD positivo a MRD negativo. tercero Determinar las tasas de respuesta general (SG) a los 6 meses posteriores a la recaída de los pacientes con LMA y SMD recidivantes después de un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (alo-TPH) tratados con daratumumab.
IV. Determinar las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) (ambos grados II-IV y III-IV) y los efectos secundarios autoinmunes de daratumumab.
V. Determinar las tasas de supervivencia libre de progresión (SLP) a los 6 meses posteriores a la recaída de pacientes con LMA y SMD recidivantes después de alo-HSCT que reciben tratamiento con daratumumab.
OBJETIVOS EXPLORATORIOS:
I. Comparar los niveles de expresión de CD38 en blastos mieloides y los niveles de interferón gamma (IFN-y) en plasma en el momento de la recaída antes de comenzar con daratumumab y en la progresión o recaída después de daratumumab.
II. Para comparar el número y los subconjuntos de células T de sangre periférica (CD3, CD4, CD8, (expresión de CD38 en células T reguladoras [T-regs], CD4 y CD8), T regs, células reguladoras B, número de células asesinas naturales (NK) y subconjuntos de células T de la médula ósea en el momento de la recaída antes de comenzar con daratumumab, en el momento de la respuesta parcial/completa a daratumumab y en el momento de la progresión o recaída después de daratumumab.
tercero Evaluar si daratumumab tiene (i) efectos antileucémicos directos (ii) citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) y (III) modulación inmunitaria del sistema inmunitario autólogo (células NK, células T, T-regs, células reguladoras B [B-regs] y células supresoras derivadas de mieloides [MDSCS]) en la AML.
IV. Evaluar el efecto de daratumumab sobre el contenido y la eliminación de exosomas junto con otros factores solubles en la LMA.
V. Evaluar los niveles séricos de interferón (IFN) pre-daratumumab, durante y post-daratumumab.
VI. Evaluar si se produce fratricidio en pacientes tratados con daratumumab.
ESQUEMA: Este es un estudio de fase I de aumento de dosis de infusiones de linfocitos de donantes seguido de un estudio de fase II.
Los participantes reciben daratumumab por vía intravenosa una vez a la semana durante 8 semanas y una infusión de linfocitos del donante en las semanas 3 o 4 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los participantes que se encuentren en respuesta completa (CR) al final de las 8 semanas pueden recibir daratumumab IV una vez cada 2 semanas durante 8 semanas y luego una vez al mes durante 6 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los participantes durante 1 año.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Recaída de AML después de Allo-HSCT (recaída morfológica o MRD positivo verificado por citometría de flujo, citogenética y mutaciones moleculares)
- La AML recidivante/refractaria no debe ser candidata para las terapias disponibles que se sabe que son eficaces para el tratamiento de su AML.
- MDS transformado a AML después de Allo-HCT
- Pacientes que recibieron un HCT alogénico compatible con HLA 10/10 de donantes hermanos o donantes no emparentados o al menos un trasplante haploidéntico 5/10.
El injerto debe haber ocurrido según lo definido por el recuento de plaquetas (PLT)> 20,000/µL y ANC
- 0.5
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 3
- Aclaramiento de creatinina > 40 ml/min (calculado o medido)
- Aspartato aminotransferasa (AST) < 3 x límite superior normal (ULN), alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x ULN
- Bilirrubina total < 1,5 x LSN
- Sin inhibidores de la calcineurina durante al menos 2 semanas
- Dosis de prednisona ≤ 20 mg/día
- Los pacientes con enfermedad proliferativa pueden ser citorreducidos con quimioterapia citotóxica a criterio del investigador, pero debe haber al menos una ventana de 14 días entre el inicio de la terapia citorreductora y el inicio de daratumumab.
- Recuento de explosiones ˂20K/día (se permite el uso de hydrea)
Criterio de exclusión:
- No hay evidencia demostrable de quimerismo del donante (˂ 55% de quimerismo de CD3 o CD33 del donante)
- Pacientes con una mutación molecular sin anomalías cromosómicas o quimerismos decrecientes (el estado de MRD debe verificarse mediante marcadores de superficie y análisis mutacionales)
- Enfermedad activa de injerto contra huésped (GvHD) grados II-IV; Podría haber ocurrido una EICH aguda previa, pero se resolvió al momento de iniciar daratumumab
- EICH crónica extensa que requiere inmunosupresión continua con inhibidores de la calcineurina
- Pacientes con LMA FLT3+ o LMC en crisis blástica que aún no han recibido terapia con TKI posterior al trasplante
- Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) enfermedad testicular
EXCEPCIÓN: Los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran la vacunación contra el VHB (positividad anti-HBs como el único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación previa contra el VHB, no necesitan someterse a una prueba de ADN del VHB mediante PCR; seropositivo para hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida [SVR], definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral).
- Los pacientes no deben tener asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años y no deben tener asma no controlada de ninguna clasificación en la actualidad.
- Antecedentes de reacción anafiláctica de grado IV a la terapia con anticuerpos monoclonales
- Enfermedad autoinmune activa previa al trasplante
- Uso concurrente de cualquier otro fármaco en investigación
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento (DLI, daratumumab)
Los participantes reciben daratumumab por vía intravenosa una vez a la semana durante 8 semanas y una infusión de linfocitos del donante en las semanas 3 o 4 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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Estudios correlativos
Dado IV
Otros nombres:
Administrado por infusión
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Seguridad y viabilidad definidas como el establecimiento del nivel de dosis apropiado de infusión de linfocitos donantes cuando se administra con una dosis fija de daratumumab
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Hasta 6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasas de remisión completa
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Se realizarán estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia y recaída.
La respuesta se medirá utilizando criterios estándar.
Para las comparaciones previas/posteriores al tratamiento en la parte correlativa del estudio, se aplicará una prueba t emparejada.
Los valores de P de dos colas <0.05 se considerarán estadísticamente significativos en todos los análisis.
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Hasta 6 meses
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Supervivencia sin progresión posterior al relevo
Periodo de tiempo: A los 6 meses
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Se realizarán estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia y recaída.
La respuesta se medirá utilizando criterios estándar.
Para las comparaciones previas/posteriores al tratamiento en la parte correlativa del estudio, se aplicará una prueba t emparejada.
Los valores de P de dos colas <0.05 se considerarán estadísticamente significativos en todos los análisis.
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A los 6 meses
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Supervivencia general posterior a la liberación
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Se realizarán estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia y recaída.
La respuesta se medirá utilizando criterios estándar.
Para las comparaciones previas/posteriores al tratamiento en la parte correlativa del estudio, se aplicará una prueba t emparejada.
Los valores de P de dos colas <0.05 se considerarán estadísticamente significativos en todos los análisis.
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Hasta 6 meses
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Tasas de conversión de enfermedad residual (MRD) mínima
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Hasta 6 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Expresión de CD38 en la médula ósea
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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La expresión de CD38 en la médula ósea se verifica antes del trasplante.
La mayoría de los pacientes están en remisión antes del trasplante.
Los pacientes que inicialmente fueron tratados en la Universidad Estatal de Ohio (OSU) tendrán muestras de leucemia al momento del diagnóstico.
Se realizará la expresión de CD38 en muestras en el diagnóstico y antes del trasplante por tinción inmunohistoquímica.
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Hasta 6 meses
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Expresión de CD38 en linfocitos en la médula ósea
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
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Se estudiará el porcentaje de linfocitos en la médula ósea antes y el post-tratamiento con daratumumabab.
Además del porcentaje, la expresión de CD38 en los linfocitos se evaluará por inmunohistoquímica (IHC).
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Línea de base a 6 meses
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Estudios fenotípicos para evaluar el agotamiento/función de las células T
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
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Esto se realizará en muestras de médula ósea previa y posterior al tratamiento con daratumumab en los puntos de tiempo especificados.
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Línea de base a 6 meses
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Estudios fenotípicos para evaluar el estado de activación de las células asesinas naturales (NK)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Esto se realizará en muestras de médula ósea previa y posterior al tratamiento con daratumumab.
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Hasta 6 meses
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Infiltración de células T-Cell, células NK, células B y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) en médula ósea
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
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Esto se evaluará en muestras de médula ósea previa y posterior al tratamiento con daratumumab.
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Línea de base a 6 meses
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Exosomas de la médula ósea
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Esto se examinará tanto para el número como para el contenido (proteína, ácido ribonucleico mensajero [ARNm] y micro ARN [miRS]).
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Hasta 6 meses
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Evaluación en serie del microambiente
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Se evaluará con cultivos de células estromales.
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Hasta 6 meses
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Análisis de quimerismo
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Usando polimorfismos de un solo nucleótido, las contribuciones relativas del donante frente al receptor en células ordenadas CD3+ y CD33+ se medirán y se expresarán como un porcentaje.
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Hasta 6 meses
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Reconstitución inmune
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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El Dr.gard Lozanski ha desarrollado un panel llamado inmunoma para estudiar la reconstitución de células T, células NK y células B después del trasplante.
La información específica sobre las etapas de activación de las células T también está disponible en este panel.
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Hasta 6 meses
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Respuesta inmune después de daratumumab
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Hasta 6 meses
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Estudios fenotípicos para evaluar el agotamiento de las células T
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
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Esto se realizará en muestras de médula ósea previa y posterior al tratamiento con daratumumab.
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Línea de base a 6 meses
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Estudios fenotípicos para evaluar el estado de activación de las células NK
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
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Esto se realizará en muestras de médula ósea previa y posterior al tratamiento con daratumumab.
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Línea de base a 6 meses
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Mediciones de citocinas que incluyen, entre otros, interferón gamma (IFN-y)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
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Esto se medirá en el tratamiento de recaída, pre y post daratumumab.
Los exosomas de la médula ósea se examinarán en estos tiempos en serie tanto para el número como para el contenido (proteína, ácido ribonucleico mensajero [ARNm] y micro ARN [miRS]).
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Hasta 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Sumithira Vasu, MBBS, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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- OSU-17102
- NCI-2018-00616 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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