Daratumumab i infuzja limfocytów dawcy w leczeniu uczestników z nawrotem ostrej białaczki szpikowej po przeszczepie komórek macierzystych
Badanie kliniczne fazy I/II daratumumabu i infuzji limfocytów dawcy u pacjentów z nawrotem ostrej białaczki szpikowej po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
CELE NAJWAŻNIEJSZE:
I. Ocena bezpieczeństwa i tolerancji daratumumabu i rosnących dawek infuzji limfocytów dawcy (DLI) u pacjentów po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT) z nawrotową ostrą białaczką szpikową (AML) i zespołem mielodysplastycznym (MDS) przekształconymi w AML (faza I) .
II. Ocena ogólnego wskaźnika odpowiedzi na daratumumab i DLI u pacjentów z nawrotową AML i MDS po HCT (faza II).
CELE DODATKOWE:
I. Ocena ogólnych wskaźników odpowiedzi u pacjentów z minimalną chorobą resztkową (MRD) dodatnich oraz u pacjentów z jawnym nawrotem morfologicznym.
II. Aby ocenić współczynniki konwersji MRD z MRD dodatnich na MRD ujemnych. III. Określenie wskaźników całkowitej odpowiedzi (OS) po 6 miesiącach po nawrocie u pacjentów z nawrotową AML i MDS po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT), leczonych daratumumabem.
IV. Określenie częstości występowania choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) (zarówno stopnia II-IV, jak i III-IV) oraz autoimmunologicznych skutków ubocznych daratumumabu.
V. Określenie wskaźników 6-miesięcznego przeżycia wolnego od progresji (PFS) po nawrocie u pacjentów z nawrotową AML i MDS po allo-HSCT leczonych daratumumabem.
CELE EKSPLORACYJNE:
I. Porównanie poziomów ekspresji CD38 w blastach mieloidalnych i poziomów interferonu gamma (IFN-γ) w osoczu w czasie nawrotu przed rozpoczęciem daratumumabu oraz w czasie progresji lub nawrotu po daratumumabie.
II. Aby porównać liczbę i podzbiory limfocytów T krwi obwodowej (CD3, CD4, CD8, (ekspresja CD38 na regulatorowych limfocytach T [T-regs], CD4 i CD8), T reg, limfocyty B regulatorowe, liczba komórek NK i podzbiory komórek T szpiku kostnego w czasie nawrotu przed rozpoczęciem leczenia daratumumabem, w czasie częściowej/całkowitej odpowiedzi na daratumumab oraz w czasie progresji lub nawrotu po daratumumabie.
III. Aby ocenić, czy daratumumab ma (i) bezpośrednie działanie przeciwbiałaczkowe (ii) cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) i fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał (ADCP) oraz (III) modulację immunologiczną autologicznego układu odpornościowego (komórki NK, limfocyty T, T-reg, komórki regulatorowe B [B-reg] i komórki supresorowe pochodzenia szpikowego [MDSCS]) w AML.
IV. Ocena wpływu daratumumabu na zawartość i klirens egzosomu wraz z innymi rozpuszczalnymi czynnikami w AML.
V. Ocena poziomu interferonu (IFN) w surowicy przed podaniem daratumumabu, w trakcie i po podaniu daratumumabu.
VI. Ocena występowania bratobójstwa u pacjentów leczonych daratumumabem.
ZARYS: Jest to badanie fazy I, polegające na zwiększaniu dawki infuzji limfocytów dawcy, po którym następuje badanie fazy II.
Uczestnicy otrzymują daratumumab dożylnie raz w tygodniu przez 8 tygodni i infuzję limfocytów dawcy w 3 lub 4 tygodniu w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Uczestnicy, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź (CR) pod koniec 8 tygodni, mogą otrzymywać daratumumab dożylnie raz na 2 tygodnie przez 8 tygodni, a następnie raz w miesiącu przez 6 miesięcy, jeśli nie występuje progresja choroby lub nieakceptowalna toksyczność.
Po zakończeniu badanego leczenia uczestnicy są obserwowani przez 1 rok.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Stany Zjednoczone, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Nawrót AML po allo-HSCT (nawrót morfologiczny lub dodatni MRD zweryfikowany za pomocą cytometrii przepływowej, cytogenetyki i mutacji molekularnych)
- Nawrotowa/oporna AML nie może być kandydatem do dostępnych terapii, o których wiadomo, że są skuteczne w leczeniu ich AML.
- MDS przekształcony w AML po Allo-HCT
- Pacjenci, którzy otrzymali allogeniczne HCT dopasowane 10/10 od dawców będących rodzeństwem lub dawców niespokrewnionych lub co najmniej haploidentyczny przeszczep 5/10.
Wszczepienie musi nastąpić zgodnie z definicją liczby płytek krwi (PLT) > 20 000/µl i ANC
- 0,5
- Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3
- Klirens kreatyniny > 40 ml/min (obliczony lub zmierzony)
- Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 3 x górna granica normy (GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) < 3 x GGN
- Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN
- Odstawić inhibitory kalcyneuryny na co najmniej 2 tygodnie
- Dawka prednizonu ≤ 20 mg/dobę
- Pacjentów z chorobą proliferacyjną można poddać cytoredukcji za pomocą chemioterapii cytotoksycznej według uznania badacza, ale między rozpoczęciem leczenia cytoredukcyjnego a rozpoczęciem podawania daratumumabu powinno być co najmniej 14-dniowe okno
- Liczba wybuchów ˂20 tys./dzień (dozwolone jest używanie hydrea)
Kryteria wyłączenia:
- Brak wyraźnych dowodów na chimeryzm dawcy (˂ 55% chimeryzmu CD3 lub CD33 dawcy)
- Pacjenci z mutacją molekularną bez nieprawidłowości chromosomalnych lub schyłkowych chimeryzmów (status MRD musi być zweryfikowany za pomocą markerów powierzchniowych i analiz mutacji)
- Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) stopnia II-IV; wcześniejsza ostra GVHD mogła wystąpić, ale ustąpiła w momencie rozpoczęcia podawania daratumumabu
- Rozległa przewlekła GvHD wymagająca ciągłej immunosupresji za pomocą inhibitorów kalcyneuryny
- Pacjenci z FLT3+ AML lub przełomem blastycznym CML, którzy nie otrzymali jeszcze terapii TKI po przeszczepie
- Aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) choroba jąder
WYJĄTEK: Pacjenci z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie HBV (pozytywny wynik anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV, nie muszą być badani pod kątem DNA HBV metodą PCR.; seropozytywni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem przypadku utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej [SVR], zdefiniowanej jako brak wiremii po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego).
- Pacjenci nie mogą mieć umiarkowanej lub ciężkiej przewlekłej astmy w ciągu ostatnich 2 lat i nie mogą mieć obecnie niekontrolowanej astmy jakiejkolwiek klasyfikacji.
- Historia reakcji anafilaktycznej IV stopnia na terapię przeciwciałami monoklonalnymi
- Aktywna choroba autoimmunologiczna przed przeszczepem
- Jednoczesne stosowanie jakichkolwiek innych leków eksperymentalnych
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Leczenie (DLI, daratumumab)
Uczestnicy otrzymują daratumumab dożylnie raz w tygodniu przez 8 tygodni i infuzję limfocytów dawcy w 3 lub 4 tygodniu w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
|
Badania korelacyjne
Biorąc pod uwagę IV
Inne nazwy:
Podawany we wlewie
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Bezpieczeństwo i wykonalność zdefiniowane jako ustanowienie odpowiedniego poziomu dawki wlewu limfocytów dawcy, gdy jest podawany ze ustaloną dawką daratumumabu
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Do 6 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Stawki pełnej remisji
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Kaplan-Meier zostaną dokonane przeżycia i nawrotu.
Odpowiedź będzie mierzona przy użyciu standardowych kryteriów.
Do porównań przed/po leczeniu w korelacyjnej części badania zostanie zastosowany sparowany test t.
Dwustronne wartości p <0,05 będą uważane za istotne statystycznie we wszystkich analizach.
|
Do 6 miesięcy
|
|
Przeżycie po progresji po relapsie
Ramy czasowe: Po 6 miesiącach
|
Kaplan-Meier zostaną dokonane przeżycia i nawrotu.
Odpowiedź będzie mierzona przy użyciu standardowych kryteriów.
Do porównań przed/po leczeniu w korelacyjnej części badania zostanie zastosowany sparowany test t.
Dwustronne wartości p <0,05 będą uważane za istotne statystycznie we wszystkich analizach.
|
Po 6 miesiącach
|
|
Całkowite przeżycie po wykorzystywaniu
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Kaplan-Meier zostaną dokonane przeżycia i nawrotu.
Odpowiedź będzie mierzona przy użyciu standardowych kryteriów.
Do porównań przed/po leczeniu w korelacyjnej części badania zostanie zastosowany sparowany test t.
Dwustronne wartości p <0,05 będą uważane za istotne statystycznie we wszystkich analizach.
|
Do 6 miesięcy
|
|
Minimalne wskaźniki konwersji choroby resztkowej (MRD)
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Do 6 miesięcy
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ekspresja CD38 na szpiku kostnym
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Ekspresja CD38 na szpiku kostnym jest sprawdzana przed przeszczepem.
Większość pacjentów jest w remisji przed przeszczepem.
Pacjenci, którzy początkowo zostali leczeni na Ohio State University (OSU), w momencie rozpoznania zostaną przegrane próbki białaczki.
Wykonana zostanie ekspresja CD38 na próbkach podczas diagnozy i przed przeszczepem przez barwienie immunohistochemiczne.
|
Do 6 miesięcy
|
|
Ekspresja CD38 w limfocytach w szpiku kostnym
Ramy czasowe: Odniesie do 6 miesięcy
|
Badany zostanie odsetek limfocytów w szpiku kostnym przed i po leczeniu z daratumumabem.
Oprócz odsetka ekspresja CD38 na limfocytach zostanie oceniona za pomocą immunohistochemii (IHC).
|
Odniesie do 6 miesięcy
|
|
Badania fenotypowe w celu oceny wyczerpania/funkcji komórek T
Ramy czasowe: Odniesie do 6 miesięcy
|
Zostanie to wykonane na próbkach szpiku kostnego przed i po leczeniu z daratumumabem w określonych punktach czasowych.
|
Odniesie do 6 miesięcy
|
|
Badania fenotypowe w celu oceny statusu aktywacji komórek naturalnego zabójcy (NK)
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Zostanie to wykonane na próbkach szpiku kostnego przed i po leczeniu z daratumumabem.
|
Do 6 miesięcy
|
|
Komórki T, komórki NK, komórek B i infiltracja komórków supresorowych pochodzących z szpiku szpiku szpikulnego (MDSC) w szpiku kostnym
Ramy czasowe: Odniesie do 6 miesięcy
|
Zostanie to ocenione na próbkach szpiku kostnego przed i po leczeniu daratumumabem.
|
Odniesie do 6 miesięcy
|
|
Egzosomy ze szpiku kostnego
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Zostanie to zbadane pod kątem liczby, jak i zawartości (białko, kwas rybonukleinowy komunikator [mRNA] i mikro RNA [miRS]).
|
Do 6 miesięcy
|
|
Serialna ocena mikrośrodowiska
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Będzie oceniany za pomocą hodowli komórek zrębowych.
|
Do 6 miesięcy
|
|
Analiza chimeryzmu
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Stosując polimorfizmy pojedynczego nukleotydów, względne wkład dawcy vs. biorcy w posortowanych komórkach CD3+ i CD33+ będą mierzone i wyrażane jako procent.
|
Do 6 miesięcy
|
|
Odtwarzanie odporności
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Dr Gerard Lozanski opracował panel o nazwie Immunome do zbadania odtworzenia komórek T, komórek NK i komórek B po przeszczepie.
Z tego panelu dostępne są również szczegółowe informacje dotyczące etapów aktywacji komórek T.
|
Do 6 miesięcy
|
|
Odpowiedź immunologiczna post daratumumab
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Do 6 miesięcy
|
|
|
Badania fenotypowe w celu oceny wyczerpania komórek T
Ramy czasowe: Odniesie do 6 miesięcy
|
Zostanie to wykonane na próbkach szpiku kostnego przed i po leczeniu z daratumumabem.
|
Odniesie do 6 miesięcy
|
|
Badania fenotypowe w celu oceny statusu aktywacji komórek NK
Ramy czasowe: Odniesie do 6 miesięcy
|
Zostanie to wykonane na próbkach szpiku kostnego przed i po leczeniu z daratumumabem.
|
Odniesie do 6 miesięcy
|
|
Pomiary cytokin, w tym między innymi gamma interferon (IFN-Y)
Ramy czasowe: Do 6 miesięcy
|
Zostanie to mierzone przy leczeniu nawrotowym, przed i po daratumumabu.
Egzosomy ze szpiku kostnego zostaną zbadane w tych szeregowych czasach zarówno pod kątem liczby, jak i zawartości (białko, komunikator kwas rybonukleinowy [mRNA] i mikro RNA [miRS]).
|
Do 6 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Sumithira Vasu, MBBS, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
Publikacje i pomocne linki
Przydatne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- OSU-17102
- NCI-2018-00616 (Identyfikator rejestru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .