Daratumumabe e infusão de linfócitos de doadores no tratamento de participantes com leucemia mielóide aguda recidivante após transplante de células-tronco
Ensaio Clínico Fase I/II de Daratumumabe e Infusão de Linfócitos de Doadores em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante Pós-Transplante Alogênico de Células-Tronco Hematopoiéticas
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Avaliar a segurança e a tolerabilidade de daratumumabe e doses crescentes de infusões de linfócitos de doadores (DLI) em pacientes pós-transplante de células hematopoiéticas (HCT) com leucemia mielóide aguda recidivante (AML) e síndrome mielodisplásica (MDS) transformada em AML (fase I) .
II. Avaliar a taxa de resposta geral ao daratumumabe e DLI em pacientes com LMA e SMD recidivante pós-HCT (fase II).
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Avaliar as taxas de resposta geral em pacientes positivos para doença residual mínima (DRM) e em pacientes com recidiva morfológica evidente.
II. Avaliar as taxas de conversão de MRD de MRD positivo para MRD negativo. III. Determinar as taxas de resposta global (OS) pós-recidiva de 6 meses de pacientes com LMA recidivante e SMD após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-HSCT) tratados com daratumumabe.
4. Determinar as taxas de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) (graus II-IV e III-IV) e efeitos colaterais autoimunes do daratumumabe.
V. Determinar as taxas de sobrevida livre de progressão (PFS) de 6 meses pós-recaída de pacientes com LMA recidivante e SMD após alo-HSCT tratados com daratumumabe.
OBJETIVOS EXPLORATÓRIOS:
I. Comparar os níveis de expressão de CD38 em blastos mielóides e os níveis de interferon gama (IFN-y) no plasma no momento da recaída antes de iniciar o daratumumabe e na progressão ou recaída após o daratumumabe.
II. Para comparar o número de células T do sangue periférico e subconjuntos (CD3, CD4, CD8, (expressão de CD38 em células T reguladoras [T-regs], CD4 e CD8), T regs, células reguladoras B, números de células natural killer (NK) e subconjuntos de células T da medula óssea no momento da recaída antes de iniciar o daratumumabe, no momento da resposta parcial/completa ao daratumumabe e no momento da progressão ou recaída após o daratumumabe.
III. Avaliar se o daratumumabe tem (i) efeitos antileucêmicos diretos (ii) citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e fagocitose celular dependente de anticorpos (ADCP) e (III) modulação imune do sistema imunológico autólogo (células NK, células T, T-regs, células reguladoras B [B-regs] e células supressoras derivadas de mielóide [MDSCS]) em AML.
4. Avaliar o efeito de daratumumabe no conteúdo de exossomos e depuração junto com outros fatores solúveis na LMA.
V. Avaliar os níveis séricos de interferon (IFN) pré-daratumumabe, durante e pós-daratumumabe.
VI. Avaliar se ocorre fratricídio em pacientes tratados com daratumumabe.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de fase I de infusões de linfócitos de doadores, seguido por um estudo de fase II.
Os participantes recebem daratumumabe por via intravenosa uma vez por semana durante 8 semanas e infusão de linfócitos doadores nas semanas 3 ou 4 na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os participantes considerados em resposta completa (CR) ao final de 8 semanas podem receber daratumumabe IV uma vez a cada 2 semanas durante 8 semanas e, a seguir, uma vez por mês durante 6 meses na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os participantes são acompanhados por 1 ano.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Recaída de AML após Allo-HSCT (recaída morfológica ou MRD positiva verificada por citometria de fluxo, citogenética e mutações moleculares)
- A LMA recidivante/refratária não deve ser candidata a terapias disponíveis comprovadamente eficazes para o tratamento de sua LMA.
- MDS transformado em AML após Allo-HCT
- Pacientes que receberam um HCT alogênico compatível com HLA 10/10 de doadores irmãos ou doadores não aparentados ou pelo menos um transplante haploidêntico 5/10.
O enxerto deve ter ocorrido conforme definido pela contagem de plaquetas (PLT) > 20.000/µL e ANC
- 0,5
- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3
- Depuração de creatinina > 40 ml/min (calculada ou medida)
- Aspartato aminotransferase (AST) < 3 x limite superior do normal (ULN), alanina aminotransferase (ALT) < 3 x LSN
- Bilirrubina total < 1,5 x LSN
- Sem inibidores de calcineurina por pelo menos 2 semanas
- Dose de prednisona ≤ 20 mg/dia
- Pacientes com doença proliferativa podem ser citorreduzidos com quimioterapia citotóxica a critério do investigador, mas deve haver uma janela de pelo menos 14 dias entre o início da terapia citorredutora e o início do daratumumabe
- Contagem de explosões ˂20K/dia (o uso de hydrea é permitido)
Critério de exclusão:
- Nenhuma evidência demonstrável de quimerismo de doador (˂ 55% de quimerismo de CD3 ou CD33 de doador)
- Pacientes com uma mutação molecular sem anormalidades cromossômicas ou quimerismos em declínio (o status MRD deve ser verificado por marcador de superfície e análises mutacionais)
- Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) graus II-IV; GVHD agudo anterior pode ter ocorrido, mas foi resolvido no momento do início de daratumumabe
- Extensa GvHD crônica requerendo imunossupressão contínua com inibidores de calcineurina
- Pacientes com LMA FLT3+ ou LMC em crise blástica que ainda não receberam terapia TKI pós-transplante
- Doença ativa do sistema nervoso central (SNC) doença testicular
EXCEÇÃO: Indivíduos com achados sorológicos sugestivos de vacinação contra o VHB (positividade anti-HBs como único marcador sorológico) E história conhecida de vacinação anterior contra o VHB não precisam ser testados para DNA do VHB por PCR.; soropositivo para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada [SVR], definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral).
- Os pacientes não devem ter asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos e não devem ter asma atualmente não controlada de qualquer classificação.
- História de reação anafilática grau IV à terapia com anticorpo monoclonal
- Doença autoimune ativa antes do transplante
- Uso concomitante de qualquer outro medicamento experimental
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento (DLI, daratumumabe)
Os participantes recebem daratumumabe por via intravenosa uma vez por semana durante 8 semanas e infusão de linfócitos doadores nas semanas 3 ou 4 na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
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Estudos correlativos
Dado IV
Outros nomes:
Dado por infusão
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Segurança e viabilidade definidas como o estabelecimento do nível de dose apropriado de infusão de linfócitos doadores quando administrado com uma dose fixa de daratumumab
Prazo: Até 6 meses
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Até 6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxas de remissão completa
Prazo: Até 6 meses
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Estimativas de sobrevivência e recaída de Kaplan-Meier serão feitas.
A resposta será medida usando critérios padrão.
Para comparações pré/pós-tratamento na parte correlativa do estudo, será aplicado um teste t pareado.
Os valores de P bicaudal <0,05 serão considerados estatisticamente significativos em todas as análises.
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Até 6 meses
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Sobrevivência livre de progressão pós-relapse
Prazo: Aos 6 meses
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Estimativas de sobrevivência e recaída de Kaplan-Meier serão feitas.
A resposta será medida usando critérios padrão.
Para comparações pré/pós-tratamento na parte correlativa do estudo, será aplicado um teste t pareado.
Os valores de P bicaudal <0,05 serão considerados estatisticamente significativos em todas as análises.
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Aos 6 meses
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Sobrevivência geral pós-relapse
Prazo: Até 6 meses
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Estimativas de sobrevivência e recaída de Kaplan-Meier serão feitas.
A resposta será medida usando critérios padrão.
Para comparações pré/pós-tratamento na parte correlativa do estudo, será aplicado um teste t pareado.
Os valores de P bicaudal <0,05 serão considerados estatisticamente significativos em todas as análises.
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Até 6 meses
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Taxas mínimas de conversão de doenças residuais (MRD)
Prazo: Até 6 meses
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Até 6 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Expressão de CD38 na medula óssea
Prazo: Até 6 meses
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A expressão de CD38 na medula óssea é verificada antes do transplante.
A maioria dos pacientes está em remissão antes do transplante.
Pacientes que foram tratados inicialmente na Ohio State University (OSU) terão bancos de amostras de leucemia no momento do diagnóstico.
A expressão de CD38 nas amostras no diagnóstico e antes do transplante por coloração imuno -histoquímica será realizada.
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Até 6 meses
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Expressão de CD38 em linfócitos na medula óssea
Prazo: Linha de base para 6 meses
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A porcentagem de linfócitos na medula óssea pré e pós-tratamento com daratumumab será estudada.
Além da porcentagem, a expressão de CD38 nos linfócitos será avaliada por imuno -histoquímica (IHC).
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Linha de base para 6 meses
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Estudos fenotípicos para avaliar a exaustão/função das células T
Prazo: Linha de base para 6 meses
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Isso será realizado em amostras de medula óssea antes e após o tratamento com daratumumab nos momentos especificados.
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Linha de base para 6 meses
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Estudos fenotípicos para avaliar o status de ativação de células assassinas naturais (NK)
Prazo: Até 6 meses
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Isso será realizado em amostras de medula óssea antes e após o tratamento com daratumumab.
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Até 6 meses
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Células T, células NK, células B e células supressoras derivadas de mielóides (MDSC) Infiltração na medula óssea
Prazo: Linha de base para 6 meses
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Isso será avaliado em amostras de medula óssea antes e após o tratamento com daratumumab.
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Linha de base para 6 meses
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Exossomos da medula óssea
Prazo: Até 6 meses
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Isso será examinado para o número e também o conteúdo (proteína, ácido ribonucleico mensageiro [mRNA] e micro RNAs [miRs]).
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Até 6 meses
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Avaliação em série do microambiente
Prazo: Até 6 meses
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Será avaliado com as culturas de células estromais.
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Até 6 meses
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Análise de quimerismo
Prazo: Até 6 meses
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Utilizando polimorfismos de nucleotídeo único, as contribuições relativas do doador vs. receptor nas células CD3+ e CD33+ classificadas serão medidas e expressas como uma porcentagem.
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Até 6 meses
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Reconstituição imune
Prazo: Até 6 meses
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O Dr.Gerard Lozanski desenvolveu um painel chamado imunomo para estudar a reconstituição de células T, células NK e células B após o transplante.
Informações específicas sobre estágios de ativação das células T também estão disponíveis neste painel.
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Até 6 meses
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Resposta imune post daratumumumab
Prazo: Até 6 meses
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Até 6 meses
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Estudos fenotípicos para avaliar a exaustão das células T
Prazo: Linha de base para 6 meses
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Isso será realizado em amostras de medula óssea antes e após o tratamento com daratumumab.
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Linha de base para 6 meses
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Estudos fenotípicos para avaliar o status de ativação das células NK
Prazo: Linha de base para 6 meses
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Isso será realizado em amostras de medula óssea antes e após o tratamento com daratumumab.
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Linha de base para 6 meses
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Medições de citocinas, incluindo, entre outros, interferon gama (IFN-y)
Prazo: Até 6 meses
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Isso será medido no tratamento de recaída, pré e pós -daratumumab.
Os exossomos da medula óssea serão examinados nesses tempos de série para o número e também o conteúdo (proteína, ácido ribonucleico mensageiro [mRNA] e micro RNA [miRs]).
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Até 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Sumithira Vasu, MBBS, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- OSU-17102
- NCI-2018-00616 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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