Von Willebrand-antigeen en activiteit als nieuwe biomarkers van hemostase bij inflammatoire darmaandoeningen

VWF is een multimeer glycoproteïne met een hoog molecuulgewicht, gesynthetiseerd en afgegeven door vasculaire endotheelcellen en megakaryocyten die een belangrijke rol spelen bij de interactie tussen bloedplaatjes en endotheelcellen en het stabiliseren van het stollingseiwit factor VIII (FVIII).

Von Willebrand-factor (VWF) is een eiwit in de acute fase en een marker van endotheliale schade.

VWF is cruciaal voor de adhesie en aggregatie van bloedplaatjes. Hoogmoleculaire multimeren (HMWM's) zijn betrokken bij de aggregatie van bloedplaatjes onder hoge afschuifspanning, maar onder normale omstandigheden presenteert het zich uitsluitend in het subendotheel en komt het vrij in de bloedbaan na activering van endotheelcellen.

Stolling en ontsteking worden gelijktijdig geactiveerd en reageren synergetisch als een geconserveerd mechanisme om de gewonde gebieden tijdens weefselbeschadiging te herstellen.

Deze observatie is vooral relevant bij acute ontstekingsziekten, zoals sepsis, maar lijkt ook erg belangrijk te zijn bij chronische ontstekingsaandoeningen, zoals inflammatoire darmaandoeningen.

Inflammatoire darmaandoening (IBD) met zijn twee hoofdvormen, colitis ulcerosa (UC) en de ziekte van Crohn (CD), is een chronische inflammatoire aandoening die wordt gekenmerkt door lokale en systemische ontsteking die voornamelijk het maagdarmkanaal aantast en waarvan bekend is dat deze gepaard gaat met een toestand van hypercoagulatie en vervolgens met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (VTE).

Trombo-embolische complicaties zoals diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) vertegenwoordigen onder IBD-complicaties een belangrijke en onderschatte factor waarmee rekening moet worden gehouden en die de morbiditeit en mortaliteit van de patiënt aanzienlijk kan beïnvloeden.

Volgens de laatste populatie-cohortstudies werd zelfs een 2- tot 3-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van trombo-embolische complicaties gemeld voor IBD-patiënten in vergelijking met de algemene bevolking.

In het bijzonder als Grainge., et al. en Papa., et al. beide tonen in hun studies aan dat de incidentie van trombo-embolische gebeurtenissen varieert afhankelijk van de activiteitsfase van de ziekte, wat suggereert dat er een hoger risico is op trombo-embolische complicaties, vooral tijdens IBD-opflakkeringen, met vergelijkbare relatieve risicowaarden voor zowel de ziekte van Crohn als colitis ulcerosa.

Hoewel de oorzaken van het verhoogde risico op VTE bij IBD nog niet volledig worden begrepen, is endotheliale disfunctie aangetoond bij IBD en dit blijkt uit toenemende niveaus van markers voor endotheelletsel. De meest gebruikte biochemische markers van endotheliale schade zijn von Willebrand-factor (vWF), TM, vasculair celadhesiemolecuul 1 (VCAM-1), intercellulair adhesiemolecuul 1 (ICAM-1) en endotheline-1 (ET-1).

In 2017 publiceerden Cibor et al het eerste rapport over de effecten van parameters geassocieerd met de structuur en functie van VWF op hemostase bij IBD. Aan de ene kant was ADAMTS13: Ag lager bij IBD-patiënten dan bij controles, vooral bij proefpersonen met UC; dit resulteerde in een verhoogd aantal circulerende multimeren van VWF en dus een verhoogd risico op trombose. De protrombotische effecten worden versterkt door duidelijk verhoogde VWF: Ag.

Aan de andere kant was de incidentie van AVWS, wat leidt tot een verhoogd risico op bloedingen, hoger bij IBD-patiënten. Deze bevindingen geven inzicht in het verhoogde risico op trombo-embolische voorvallen en bloedingen die worden waargenomen bij CU en minder vaak bij CD. De ontregeling van de balans tussen VWF-functie en ADAMTS13 die hierin wordt gerapporteerd, zou kunnen bijdragen aan de complexe hemostatische afwijkingen die worden waargenomen bij IBD.

Momenteel wordt de associatie tussen CD en AVWS waarschijnlijk onderschat, vooral in gevallen van acute bloedingen die geen verband houden met ziekteactiviteit.

In 2017 rapporteerden Di Sabatino, et al. drie gevallen van IBD-patiënten die ernstige hemorragische manifestaties ontwikkelden als gevolg van de gelijktijdige aanwezigheid van een AVWS, naast drie andere gevallen die in de literatuur werden beschreven. Een dergelijke aandoening kan levensbedreigend zijn en de tijdige identificatie ervan is noodzakelijk om de optimale therapeutische strategie te volgen.

De associatie tussen AVWS en IBD kan vaker voorkomen dan verwacht. De auto-immuunpathogenese van IBD maakt de associatie waarschijnlijker. De beschikbaarheid van gespecialiseerde stollingscentra en correlatie met klinische informatie moeten de diagnose bevestigen.

Methodologie:

Patiënten zullen worden onderworpen aan het volgende:

Klinische beoordeling:

1. De klinische beoordeling omvat demografische gegevens, de aanwezigheid van comorbiditeiten, het roken van sigaretten, voorgeschiedenis van trombo-embolie en medicatie.
2. De Body Mass Index (BMI) wordt voor alle patiënten berekend.
3. Bij patiënten met CD en UC zullen de volgende parameters worden geëvalueerd: ziekteduur, locatie van de ziekte, ziekteactiviteit, complicaties en eerdere chirurgische ingrepen. Complicaties worden gedefinieerd als abcessen, fistels en stenoses.
4. Ziekteactiviteit zal worden beoordeeld volgens de ECCO-ESGAR Consensusrichtlijnen 2018.

Laboratoriumbeoordeling:

Voor alle patiënten wordt het volgende gedaan:

1. WBC, hematocriet, aantal bloedplaatjes.
2. gedeeltelijk geactiveerde tromboplastinetijd.
3. C-reactief proteïne (CRP) en fecale calprotectine.
4. VWF: Ag, VWF: RCo en VWF: CB.

Radiologische testen:

In gevallen met vermoedelijke arteriële of veneuze trombo-embolie zal het juiste radiologische onderzoek worden uitgevoerd (d.w.z. veneuze doppler voor diepe veneuze trombose).