Antigene e attività di Von Willebrand come nuovi biomarcatori dell'emostasi nella malattia infiammatoria intestinale

Il VWF è una glicoproteina multimerica ad alto peso molecolare, sintetizzata e rilasciata dalle cellule endoteliali vascolari e dai megacariociti che svolgono un ruolo importante nell'interazione tra piastrine e cellule endoteliali e nella stabilizzazione della proteina della coagulazione del fattore VIII (FVIII).

Il fattore Von Willebrand (VWF) è una proteina della fase acuta e un marcatore di danno endoteliale.

Il VWF è fondamentale per l'adesione e l'aggregazione piastrinica. I multimeri ad alto peso molecolare (HMWM) sono coinvolti nell'aggregazione piastrinica in condizioni di elevato stress di taglio, ma in condizioni normali si presentano esclusivamente nel subendotelio e vengono rilasciati nel flusso sanguigno in seguito all'attivazione delle cellule endoteliali.

La coagulazione e l'infiammazione vengono attivate simultaneamente e rispondono in sinergia come meccanismo preservato per riparare le aree lese durante il danno tissutale.

Questa osservazione è particolarmente rilevante nelle malattie infiammatorie acute, come la sepsi, ma sembra essere molto importante anche nelle condizioni infiammatorie croniche, come la malattia infiammatoria intestinale.

La malattia infiammatoria intestinale (IBD) con le sue due forme principali, la colite ulcerosa (UC) e la malattia di Crohn (MC), è una condizione infiammatoria cronica caratterizzata da infiammazione locale e sistemica che colpisce prevalentemente il tratto gastrointestinale e ben nota per essere associata a uno stato di ipercoagulabilità e successivamente con un aumentato rischio di tromboembolia venosa (TEV).

Le complicanze tromboemboliche come la Trombosi Venosa Profonda (TVP) e l'Embolia Polmonare (EP) rappresentano tra le complicanze IBD un fattore importante e sottovalutato da tenere presente che può influenzare significativamente la morbilità e la mortalità del paziente.

Infatti, secondo gli ultimi studi di coorte di popolazione, è stato riportato un aumento del rischio di sviluppare complicanze tromboemboliche da 2 a 3 volte per i pazienti con IBD rispetto alla popolazione generale.

In particolare come Grainge., et al. e Papa., et al. entrambi dimostrano nei loro studi che l'incidenza di eventi tromboembolici varia a seconda della fase di attività della malattia, suggerendo che esiste un rischio più elevato di complicanze tromboemboliche soprattutto durante le riacutizzazioni di IBD, con valori di rischio relativo simili sia per la malattia di Crohn che per la colite ulcerosa.

Sebbene le cause dell'aumento del rischio di TEV nell'IBD non siano ancora completamente comprese, la disfunzione endoteliale è stata dimostrata nell'IBD ed è evidente attraverso l'aumento dei livelli di marcatori di danno endoteliale. I marcatori biochimici più frequentemente utilizzati del danno endoteliale includono il fattore von Willebrand (vWF), TM, la molecola di adesione cellulare vascolare 1 (VCAM-1), la molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM-1) e l'endotelina-1 (ET-1).

Nel 2017 Cibor et al hanno pubblicato il primo rapporto sugli effetti dei parametri associati alla struttura e alla funzione del VWF sull'emostasi nell'IBD. Da un lato, ADAMTS13: Ag era inferiore nei pazienti con IBD rispetto ai controlli, in particolare nei soggetti con CU; ciò ha comportato un aumento del numero di multimeri circolanti di VWF e quindi un elevato rischio trombotico. Gli effetti protrombotici sono potenziati da VWF marcatamente elevato: Ag.

D'altra parte, l'incidenza di AVWS, che comporta un aumento del rischio di sanguinamento, era più alta nei pazienti con IBD. Questi risultati forniscono informazioni sull'elevato rischio di eventi tromboembolici e sanguinamento osservato nella CU e meno frequentemente nella MC. La disregolazione dell'equilibrio tra la funzione VWF e ADAMTS13 qui riportata potrebbe contribuire alle complesse anomalie emostatiche osservate nell'IBD.

Attualmente, l'associazione tra CD e AVWS è probabilmente sottostimata, specialmente nei casi di sanguinamento acuto non correlato all'attività della malattia.

Nel 2017 Di Sabatino, et al. hanno riportato tre casi di pazienti con IBD, che hanno sviluppato gravi manifestazioni emorragiche dovute alla concomitante presenza di AVWS, oltre ad altri tre casi descritti in letteratura. Tale condizione può essere pericolosa per la vita e la sua tempestiva identificazione è obbligatoria per adottare la strategia terapeutica ottimale.

L'associazione tra AVWS e IBD potrebbe essere più frequente del previsto. La patogenesi autoimmune dell'IBD rende l'associazione più probabile. La disponibilità di centri di coagulazione specializzati e la correlazione con le informazioni cliniche dovrebbero confermare la diagnosi.

Metodologia:

I pazienti saranno sottoposti a:

Valutazione clinica:

1. La valutazione clinica includerà dati demografici, presenza di comorbilità, abitudine al fumo di sigaretta, precedente storia di tromboembolia e farmaci.
2. Indice di massa corporea (BMI) sarà calcolato per tutti i pazienti.
3. Nei pazienti con CD e UC, verranno valutati i seguenti parametri: durata della malattia, sede della malattia, attività della malattia, complicanze e procedure chirurgiche pregresse. Le complicazioni sono definite come ascessi, fistole e stenosi.
4. L'attività della malattia sarà valutata secondo le linee guida di consenso ECCO-ESGAR 2018.

Valutazione di laboratorio:

Per tutti i pazienti verranno effettuate le seguenti operazioni:

1. GB, ematocrito, conta piastrinica.
2. tempo parziale di tromboplastina attivata.
3. Proteina C-reattiva (PCR) e calprotectina fecale.
4. VWF: Ag, VWF: RCo e VWF: CB.

Esami radiologici:

Nei casi con sospetta tromboembolia arteriosa o venosa, verrà eseguito lo studio radiologico appropriato (ad es. doppler venoso per trombosi venosa profonda).