Von-Willebrand-Antigen und Aktivität als neuartige Biomarker der Hämostase bei entzündlichen Darmerkrankungen

VWF ist ein multimeres Glykoprotein mit hohem Molekulargewicht, das von vaskulären Endothelzellen und Megakaryozyten synthetisiert und freigesetzt wird, die eine wichtige Rolle bei der Wechselwirkung zwischen Blutplättchen und Endothelzellen spielen und das Gerinnungsprotein Faktor VIII (FVIII) stabilisieren.

Von-Willebrand-Faktor (VWF) ist ein Akute-Phase-Protein und ein Marker für Endothelschäden.

VWF ist entscheidend für die Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen. Multimere mit hohem Molekulargewicht (HMWMs) sind an der Blutplättchenaggregation unter hoher Scherbelastung beteiligt, aber unter normalen Bedingungen präsentieren sie sich ausschließlich im Subendothelium und werden nach Aktivierung von Endothelzellen in den Blutkreislauf freigesetzt.

Gerinnung und Entzündung werden gleichzeitig aktiviert und reagieren synergetisch als erhaltener Mechanismus, um die verletzten Bereiche während einer Gewebeschädigung zu reparieren.

Diese Beobachtung ist besonders relevant bei akuten entzündlichen Erkrankungen wie Sepsis, scheint aber auch bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen sehr wichtig zu sein.

Entzündliche Darmerkrankung (IBD) mit ihren zwei Hauptformen Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn (CD) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die durch eine lokale und systemische Entzündung gekennzeichnet ist, die vorwiegend den Gastrointestinaltrakt betrifft und bekanntermaßen mit einem hyperkoagulierbaren Zustand einhergeht und anschließend mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE).

Thromboembolische Komplikationen wie tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE) stellen unter den IBD-Komplikationen einen wichtigen und unterschätzten Faktor dar, der berücksichtigt werden muss und der die Morbidität und Mortalität des Patienten erheblich beeinflussen kann.

Tatsächlich wurde gemäß den neuesten Bevölkerungskohortenstudien für CED-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung thromboembolischer Komplikationen berichtet.

Insbesondere wie Grainge., et al. und Papa., et al. beide zeigen in ihren Studien, dass die Inzidenz thromboembolischer Ereignisse je nach Aktivitätsphase der Erkrankung variiert, was darauf hindeutet, dass ein höheres Risiko für thromboembolische Komplikationen besteht, insbesondere während IBD-Schüben, mit ähnlichen relativen Risikowerten für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.

Obwohl die Ursachen des erhöhten VTE-Risikos bei CED noch nicht vollständig geklärt sind, wurde bei CED eine endotheliale Dysfunktion nachgewiesen, die sich durch zunehmende Marker für Endothelverletzungen zeigt. Zu den am häufigsten verwendeten biochemischen Markern für Endothelschäden gehören von-Willebrand-Faktor (vWF), TM, vaskuläres Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1), interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) und Endothelin-1 (ET-1).

Im Jahr 2017 veröffentlichten Cibor et al. den ersten Bericht über die Auswirkungen von Parametern, die mit der Struktur und Funktion von VWF in Verbindung stehen, auf die Hämostase bei CED. Einerseits war ADAMTS13: Ag bei IBD-Patienten niedriger als bei Kontrollen, insbesondere bei Patienten mit CU; dies führte zu einer erhöhten Anzahl zirkulierender VWF-Multimere und damit zu einem erhöhten Thromboserisiko. Die prothrombotischen Wirkungen werden durch deutlich erhöhten VWF: Ag verstärkt.

Andererseits war die Inzidenz von AVWS, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt, bei CED-Patienten höher. Diese Ergebnisse geben Aufschluss über das erhöhte Risiko für thromboembolische Ereignisse und Blutungen, das bei UC und weniger häufig bei MC beobachtet wird. Die hier beschriebene Dysregulation des Gleichgewichts zwischen VWF-Funktion und ADAMTS13 könnte zu den komplexen hämostatischen Anomalien beitragen, die bei CED beobachtet werden.

Derzeit wird der Zusammenhang zwischen CD und AVWS wahrscheinlich unterschätzt, insbesondere in Fällen akuter Blutungen, die nicht mit der Krankheitsaktivität zusammenhängen.

Im Jahr 2017 berichteten Di Sabatino et al. über drei Fälle von IBD-Patienten, die schwere hämorrhagische Manifestationen aufgrund des gleichzeitigen Vorhandenseins eines AVWS entwickelten, zusätzlich zu anderen drei Fällen, die in der Literatur beschrieben wurden. Ein solcher Zustand kann lebensbedrohlich sein und seine rechtzeitige Erkennung ist zwingend erforderlich, um die optimale therapeutische Strategie zu wählen.

Die Assoziation zwischen AVWS und IBD ist möglicherweise häufiger als erwartet. Die Autoimmunpathogenese von IBD macht die Assoziation wahrscheinlicher. Die Verfügbarkeit spezialisierter Gerinnungszentren und die Korrelation mit klinischen Informationen sollten die Diagnose bestätigen.

Methodik:

Die Patienten werden folgendem ausgesetzt:

Klinische Untersuchung:

1. Die klinische Bewertung umfasst demografische Daten, das Vorhandensein von Komorbiditäten, Rauchgewohnheiten, Thromboembolien in der Vorgeschichte und Medikamente.
2. Der Body-Mass-Index (BMI) wird für alle Patienten berechnet.
3. Bei Patienten mit CD und UC werden die folgenden Parameter ausgewertet: Krankheitsdauer, Krankheitsort, Krankheitsaktivität, Komplikationen und frühere chirurgische Eingriffe. Komplikationen sind definiert als Abszesse, Fisteln und Stenosen.
4. Die Krankheitsaktivität wird gemäß den ECCO-ESGAR Consensus Guidelines 2018 bewertet.

Laborbeurteilung:

Folgendes wird für alle Patienten durchgeführt:

1. WBC, Hämatokrit, Thrombozytenzahl.
2. teilweise aktivierte Thromboplastinzeit.
3. C-reaktives Protein (CRP) und fäkales Calprotectin.
4. VWF: Ag, VWF: RCo und VWF: CB.

Radiologische Untersuchungen:

Bei Verdacht auf eine arterielle oder venöse Thromboembolie wird eine entsprechende radiologische Untersuchung durchgeführt (d. h. Venendoppler bei tiefer Venenthrombose).