Atezolizumab Plus Eenjarige BCG-blaasinstillatie bij BCG-naïeve niet-spierinvasieve blaaskankerpatiënten met een hoog risico (ALBAN)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend toestemmingsformulier na de laatste endoscopische operatie (TURBT)
2. Volwassen mannen en vrouwen (leeftijd ≥18 jaar)

3. Elk niet-spierinvasief urotheelcarcinoom met een hoog risico dat histologisch is bevestigd (gemengde histologische tumoren zijn toegestaan ​​als de histologie van het urotheelcarcinoom overheerst), gedefinieerd op de TURBT als een van de volgende:

   • T1-tumor en/of
   • Hoogwaardig (WHO 2004) en/of
   • Graad 3 (WHO1973) en/of
   • Carcinoom in situ (CIS)
4. Tumorweefsel beschikbaar vanuit de operatiekamer voor centrale bevestiging van de diagnose en analyse van de expressie van PD-L1

5. Er is ten minste één aanvullende (tweede) resectie van de primaire tumor uitgevoerd in een van de volgende gevallen [zonder upstaging richting spierinvasieve blaaskanker (EAU-richtlijnen, 2017)]:

   • T1-tumoren naar goeddunken van de arts,
   • onvolledige initiële TURB,
   • geen spier in het monster (kan worden weggelaten als TaLG/G1-tumoren of alleen primaire CIS werden gevonden)
6. Afwezigheid van metastase in het bekken, de buik of de borst, zoals bevestigd door een negatieve baseline computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) scan niet meer dan 90 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤2
8. Levensverwachting ≥12 weken
9. Systolische bloeddruk (BP) <160 mmHg en diastolische bloeddruk <95 mmHg, zoals gedocumenteerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (hypertensie toegestaan, mits deze onder controle is)

10. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:

    • absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500 cellen/μL
    • aantal witte bloedcellen (WBC) >2500/μL
    • Aantal lymfocyten ≥300/μL
    • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/μL
    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
    • aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) en alkalische fosfatase ≤2,5 × de bovengrens van normaal (ULN)
    • Serumbilirubine ≤1,0 x ULN Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
    • Partiële tromboplastinetijd (PTT)/protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN of internationale genormaliseerde ratio (INR) <1,7 × ULN
    • Berekende creatinineklaring ≥20 ml/min (Cockcroft-Gault-formule)
11. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
12. Patiënten aangesloten bij de sociale zekerheid
13. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken, en onderzoeken inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt die eerdere BCG-therapie voor blaaskanker heeft gekregen
2. Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief systemische chemotherapie of hormonale therapie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva zijn toegestaan
3. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een ander klinisch onderzoek met therapeutische bedoeling binnen 28 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan dag 1 van de onderzoeksbehandeling

4. Andere maligniteiten dan urotheelkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 van de behandeling, met uitzondering van de volgende:

   • Patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker met laag risico (gedefinieerd als stadium ≤T2b, Gleason-score ≤7 en PSA bij diagnose prostaatkanker ≤20 ng/ml [indien gemeten]) behandeld met curatieve intentie (radiotherapie en/of prostatectomie) en zonder prostaatkanker specifiek antigeen (PSA)-recidief komen in aanmerking.
   • Patiënten met prostaatkanker met een laag risico (gedefinieerd als stadium T1/T2a, Gleason-score ≤7 en PSA ≤10 ng/ml) die nog niet eerder zijn behandeld en actief toezicht ondergaan, komen in aanmerking.
   • Patiënten met maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. risico op metastase of overlijden <5% na 5 jaar) komen in aanmerking op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen: maligniteit behandeld met verwachte curatieve intentie (zoals adequaat behandeld carcinoom bij situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelkanker, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling) en geen bewijs van recidief of metastase door follow-up beeldvorming en eventuele ziektespecifieke tumormarkers.
5. Zwangerschap of borstvoeding
6. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
7. Bekende overgevoeligheid voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab

8. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van immunosuppressie, of aandoeningen geassocieerd met aangeboren of verworven immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipiden syndroom, granulomatose van Wegener, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis (zie bijlage 6 voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten)

   • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek.
   • Patiënten met gecontroleerde Type I diabetes mellitus op een stabiele dosis insuline kunnen in aanmerking komen voor deze studie.
   • Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax kan in aanmerking komen.
   • Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
9. Serumalbumine <2,5 g/dL
10. Bekende hiv-infectie

11. Patiënten met actief hepatitis B-virus (HBV; chronisch of acuut; gedefinieerd als patiënten met een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) voorafgaand aan de randomisatie) of hepatitis C.

    • Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (HBc Ab) en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Bij deze patiënten moet vóór randomisatie HBV-DNA worden verkregen.
    • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
12. Bekende actieve tuberculose
13. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking

14. Tekenen of symptomen van urineweginfectie en/of andere tekenen en symptomen > graad 1 (NCI CTCAE v5.0) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

    • Patiënten die therapeutische orale of intraveneuze antibiotica krijgen binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, komen niet in aanmerking
    • Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter voorkoming van een urineweginfectie of ter voorkoming van verergering van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.

15. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden vóór cyclus 1, dag 1, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris.

    - Patiënten met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of een linkerventrikel-ejectiefractie <50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, eventueel in overleg met een cardioloog .

16. Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
17. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie

18. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticiperend als een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig is tijdens het onderzoek

    - Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot en met mei op het noordelijk halfrond en ongeveer april tot en met september op het zuidelijk halfrond). Patiënten moeten ermee instemmen om geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) te krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, bij randomisatie, tijdens de behandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab (voor patiënten gerandomiseerd naar atezolizumab) .

19. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
20. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder therapeutische anti-CD40-, anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-antilichamen
21. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen, interleukine 2 (IL-2)) binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

22. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor (anti-TNF)) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 , of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de proef

    • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid, meerdere doses voor contrastallergie) kunnen in het onderzoek worden opgenomen.
    • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden of laaggedoseerde (bijv. ≤10 mg/dag prednison) corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison voor bijnierinsufficiëntie) en laaggedoseerde corticosteroïden voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan.
23. Persoon die van zijn vrijheid is beroofd of onder curatele of curatele staat