Atezolizumab Plus Instillazione della vescica con BCG per un anno in pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo ad alto rischio naïve al BCG (ALBAN)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato dopo l'ultimo intervento endoscopico (TURBT)
2. Uomini e donne adulti (età ≥18 anni)

3. Qualsiasi carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo ad alto rischio istologicamente confermato (tumori a istologia mista consentiti se l'istologia del carcinoma uroteliale è predominante) definito sulla TURBT come uno dei seguenti:

   • Tumore T1 e/o
   • Alto grado (WHO 2004) e/o
   • Grado 3 (WHO1973) e/o
   • Carcinoma in situ (CSI)
4. Tessuto tumorale disponibile dalla chirurgia per la conferma centrale della diagnosi e l'analisi dell'espressione di PD-L1

5. Almeno un'ulteriore (seconda) resezione del tumore primario è stata eseguita in uno qualsiasi dei seguenti casi [senza passare in secondo piano rispetto al carcinoma della vescica muscolo invasivo (linee guida EAU, 2017)]:

   • tumori T1 a discrezione del medico,
   • TURB iniziale incompleta,
   • nessun muscolo nel campione (può essere omesso se sono stati trovati solo tumori TaLG/G1 o CIS primario)
6. Assenza di metastasi nella pelvi, nell'addome o nel torace, come confermato da una tomografia computerizzata (TC) o una risonanza magnetica (MRI) al basale negativa non più di 90 giorni prima del primo trattamento in studio
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
8. Aspettativa di vita ≥12 settimane
9. Pressione arteriosa sistolica (PA) <160 mmHg e pressione arteriosa diastolica <95 mmHg, come documentato entro 7 giorni prima del primo trattamento in studio (ipertensione consentita a condizione che sia controllata)

10. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, come definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima del primo trattamento in studio:

    • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 cellule/μL
    • conta dei globuli bianchi (WBC) > 2500/μL
    • Conta dei linfociti ≥300/μL
    • Conta piastrinica ≥100.000/μL
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL
    • aspartato aminotransferasi (ASAT), alanina aminotransferasi (ALAT) e fosfatasi alcalina ≤2,5 × il limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina sierica ≤1,0 × ULN Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤3 × ULN.
    • Tempo di tromboplastina parziale (PTT)/tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,7 × ULN
    • Clearance della creatinina calcolata ≥20 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
11. Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
12. Pazienti iscritti al sistema previdenziale
13. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Paziente che ha ricevuto una precedente terapia con BCG per cancro alla vescica
2. Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia sistemica o la terapia ormonale entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Sono consentite terapie ormonali sostitutive o contraccettivi orali
3. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico entro 28 giorni o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del giorno 1 del trattamento in studio

4. Tumori maligni diversi dal carcinoma uroteliale entro 5 anni prima del giorno 1 del ciclo 1 di trattamento, ad eccezione dei seguenti:

   • Pazienti con carcinoma prostatico localizzato a basso rischio (definito come stadio ≤T2b, punteggio di Gleason ≤7 e PSA alla diagnosi di carcinoma prostatico ≤20 ng/mL [se misurato]) trattati con intento curativo (radioterapia e/o prostatectomia) e senza recidiva di antigene specifico (PSA) sono ammissibili.
   • Sono ammissibili i pazienti con carcinoma prostatico a basso rischio (definito come stadio T1/T2a, punteggio di Gleason ≤7 e PSA ≤10 ng/mL) naive al trattamento e sottoposti a sorveglianza attiva.
   • I pazienti con tumori maligni a rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es., rischio di metastasi o morte <5% a 5 anni) sono ammissibili a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri: tumore maligno trattato con previsto intento curativo (come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) e nessuna evidenza di recidiva o metastasi mediante imaging di follow-up e marcatori tumorali specifici della malattia.
5. Gravidanza o allattamento
6. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
7. Ipersensibilità nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab

8. Storia di malattia autoimmune o storia di immunosoppressione o condizioni associate a deficienza immunitaria congenita o acquisita, inclusi, ma non limitati a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata ad antifosfolipidi sindrome di Wegener, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite (vedere Appendice 6 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni)

   • I pazienti con una storia di ipotiroidismo/ipertiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere ammissibili a questo studio.
   • I pazienti con diabete mellito di tipo I controllato con una dose stabile di regime insulinico possono essere eleggibili per questo studio.
   • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. Bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace possono essere ammissibili.
   • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
9. Albumina sierica <2,5 g/dL
10. Infezione da HIV nota

11. Pazienti con virus dell'epatite B attivo (HBV; cronico o acuto; definito come positivo al test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) prima della randomizzazione) o epatite C.

    • I pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B (HBc Ab) e assenza di HBsAg) sono idonei. L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima della randomizzazione.
    • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
12. Tubercolosi attiva nota
13. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave

14. Segni o sintomi di infezione urinaria e/o altri segni e sintomi > grado 1 (NCI CTCAE v5.0) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1

    • I pazienti che ricevono antibiotici terapeutici per via orale o EV entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 non sono idonei
    • I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o per prevenire l'esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili.

15. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (Classe II o superiore), infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti prima del Ciclo 1, Giorno 1, aritmie instabili o angina instabile.

    - I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato .

16. Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
17. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi

18. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione se tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio

    - La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (all'incirca da ottobre a maggio nell'emisfero settentrionale e all'incirca da aprile a settembre nell'emisfero meridionale). I pazienti devono accettare di non ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1, alla randomizzazione, durante il trattamento o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab (per i pazienti randomizzati ad atezolizumab) .

19. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
20. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
21. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni, interleuchina 2 (IL-2)) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima del Ciclo 1, Giorno 1

22. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale (anti-TNF)) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 , o richiesta anticipata di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio

    • Possono essere arruolati nello studio i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea, dosi multiple per l'allergia al contrasto).
    • L'uso di corticosteroidi per via inalatoria o a basso dosaggio (ad es. ≤10 mg/die di prednisone) per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o l'asma, mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone per l'insufficienza surrenalica) e corticosteroidi a basso dosaggio per i pazienti con ipotensione ortostatica o l'insufficienza surrenalica è consentita.
23. Persona privata della libertà o sotto custodia cautelare o tutela