Атезолизумаб плюс однолетняя инстилляция БЦЖ в мочевой пузырь пациентам с высоким риском неинвазивного рака мочевого пузыря, ранее не получавшим БЦЖ (ALBAN)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия после последней эндоскопической операции (TURBT)
2. Взрослые мужчины и женщины (возраст ≥18 лет)

3. Любая неинвазивная мышечная уротелиальная карцинома высокого риска, подтвержденная гистологически (разрешены смешанные гистологические опухоли, если преобладает гистологическая картина уротелиальной карциномы), определенная в TURBT как любая из следующих:

   • опухоль Т1 и/или
   • Высокая степень (ВОЗ, 2004 г.) и/или
   • 3 степень (ВОЗ 1973) и/или
   • Карцинома in situ (СНГ)
4. Опухолевая ткань доступна после операции для центрального подтверждения диагноза и анализа экспрессии PD-L1.

5. По крайней мере, одна дополнительная (вторая) резекция первичной опухоли была выполнена в любом из следующих случаев [без повышения стадии до мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (руководства EAU, 2017)]:

   • опухоли T1 по усмотрению врача,
   • неполный начальный ТУР,
   • мышцы в образце отсутствуют (можно опустить, если были обнаружены только опухоли TaLG/G1 или первичная CIS)
6. Отсутствие метастазов в таз, брюшную полость или грудную клетку, подтвержденное отрицательным исходным результатом компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) не более чем за 90 дней до первого исследуемого лечения.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
9. Систолическое артериальное давление (АД) <160 мм рт. ст. и диастолическое АД <95 мм рт. ст., подтвержденное документально в течение 7 дней до первого исследуемого лечения (гипертония разрешена при условии, что она находится под контролем)

10. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 7 дней до первого исследуемого лечения:

    • абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500 клеток/мкл
    • количество лейкоцитов (WBC) > 2500/мкл
    • Количество лимфоцитов ≥300/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
    • аспартатаминотрансфераза (АСАТ), аланинаминотрансфераза (АЛАТ) и щелочная фосфатаза ≤2,5 × верхний предел нормы (ВГН)
    • Билирубин сыворотки ≤1,0 × ВГН Могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤3 × ВГН.
    • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​× ВГН или международное нормализованное отношение (МНО) <1,7 × ВГН
    • Расчетный клиренс креатинина ≥20 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
11. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
12. Пациенты, связанные с системой социального обеспечения
13. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и запланированных посещений, а также обследований, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Пациент, ранее получавший БЦЖ-терапию по поводу рака мочевого пузыря
2. Любая утвержденная противораковая терапия, включая системную химиотерапию или гормональную терапию в течение 3 недель до начала исследуемого лечения. Разрешена заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы.
3. Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании с терапевтической целью в течение 28 дней или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до 1-го дня исследуемого лечения.

4. Злокачественные новообразования, отличные от уротелиального рака, в течение 5 лет до 1-го дня 1-го цикла лечения, за исключением следующего:

   • Пациенты с локализованным раком предстательной железы низкого риска (стадия ≤T2b, оценка по шкале Глисона ≤7 и уровень ПСА при диагнозе рака предстательной железы ≤20 нг/мл [при измерении]), пролеченные с лечебной целью (лучевая терапия и/или простатэктомия) и без предстательной железы. рецидив специфического антигена (ПСА) являются подходящими.
   • Пациенты с раком предстательной железы низкого риска (стадия T1/T2a, оценка по шкале Глисона ≤7 и уровень ПСА ≤10 нг/мл), ранее не получавшие лечения и находящиеся под активным наблюдением, имеют право на участие.
   • Пациенты со злокачественными новообразованиями с незначительным риском метастазирования или смерти (например, риск метастазирования или смерти <5% в течение 5 лет) имеют право на участие при условии, что они отвечают всем следующим критериям: situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) и отсутствие признаков рецидива или метастазирования при последующей визуализации и каких-либо специфических для заболевания опухолевых маркеров.
5. Беременность или кормление грудью
6. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
7. Известная гиперчувствительность к биофармацевтическим препаратам, полученным из клеток яичников китайского хомячка, или к любому компоненту препарата атезолизумаба.

8. Аутоиммунное заболевание в анамнезе или иммуносупрессия в анамнезе, или состояния, связанные с врожденным или приобретенным иммунодефицитом, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидами синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит (более полный список аутоиммунных заболеваний см. в Приложении 6)

   • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом/гипертиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.
   • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильную дозу инсулина, могут иметь право на участие в этом исследовании.
   • Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственно-индуцированного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки может быть приемлемым.
   • Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
9. Сывороточный альбумин <2,5 г/дл
10. Известная ВИЧ-инфекция

11. Пациенты с активным вирусом гепатита В (HBV; хронический или острый; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) перед рандомизацией) или гепатитом C.

    • Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В (HBc Ab) и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. ДНК ВГВ должна быть получена у этих пациентов до рандомизации.
    • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
12. Известный активный туберкулез
13. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

14. Признаки или симптомы инфекции мочевыводящих путей и/или другие признаки и симптомы >1 степени (NCI CTCAE v5.0) в течение 2 недель до цикла 1, день 1

    • Пациенты, получающие терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1, не подходят.
    • Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.

15. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 месяцев до цикла 1, день 1, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия.

    - Пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка <50% должны находиться на стабильном медицинском режиме, оптимизированном по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом .

16. Обширное хирургическое вмешательство, кроме диагностики в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или ожидания необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.
17. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов

18. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в ожидании, если такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.

    - Вакцинация против гриппа должна проводиться только во время сезона гриппа (примерно с октября по май в Северном полушарии и примерно с апреля по сентябрь в Южном полушарии). Пациенты должны согласиться не получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до 1-го цикла, в 1-й день, при рандомизации, во время лечения или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба (для пациентов, рандомизированных для получения атезолизумаба). .

19. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата или может повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
20. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией, блокирующей иммунные контрольные точки, включая терапевтические антитела против CD40, анти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
21. Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерфероны, интерлейкин 2 (ИЛ-2)) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до цикла 1, день 1.

22. Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли (анти-ФНО)) в течение 2 недель до цикла 1, день 1 или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования

    • В исследование могут быть включены пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократная доза дексаметазона при тошноте, многократные дозы при аллергии на контрастное вещество).
    • Применение ингаляционных или низких доз (например, ≤10 мг/сут преднизолона) кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, минералокортикоидов (например, флудрокортизона при надпочечниковой недостаточности) и низких доз кортикостероидов у пациентов с ортостатической гипотензией или допускается адренокортикальная недостаточность.
23. Лицо, лишенное свободы или находящееся под защитой или попечительством