Atezolizumab plus einjährige BCG-Blaseninstillation bei BCG-naiven Hochrisikopatienten mit nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (ALBAN)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung nach der letzten endoskopischen Operation (TURBT)
2. Erwachsene Männer und Frauen (Alter ≥18 Jahre)

3. Jedes nicht muskelinvasive Urothelkarzinom mit hohem Risiko, das histologisch bestätigt ist (gemischte Histologie-Tumoren zulässig, wenn die Urothelkarzinom-Histologie vorherrscht), definiert auf dem TURBT als eines der folgenden:

   • T1-Tumor und/oder
   • Hochgradig (WHO 2004) bzw
   • Grad 3 (WHO1973) und/oder
   • Carcinoma in situ (CIS)
4. Tumorgewebe aus der Praxis zur zentralen Diagnosesicherung und Analyse der Expression von PD-L1

5. Mindestens eine zusätzliche (zweite) Resektion des Primärtumors wurde in einem der folgenden Fälle durchgeführt [ohne Upstaging in Richtung muskelinvasiven Blasenkrebs (EAU-Richtlinien, 2017)]:

   • T1-Tumoren nach ärztlichem Ermessen,
   • unvollständige anfängliche TURB,
   • kein Muskel im Präparat (kann weggelassen werden, wenn nur TaLG/G1-Tumoren oder primäres CIS gefunden wurden)
6. Fehlen von Metastasen im Becken, Abdomen oder Brustkorb, bestätigt durch eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit negativem Ausgangswert nicht mehr als 90 Tage vor der ersten Studienbehandlung
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2
8. Lebenserwartung ≥12 Wochen
9. Systolischer Blutdruck (BD) < 160 mmHg und diastolischer BD < 95 mmHg, dokumentiert innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Hypertonie erlaubt, vorausgesetzt, sie wird kontrolliert)

10. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:

    • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500 Zellen/μl
    • Zahl der weißen Blutkörperchen (WBC) >2500/μl
    • Lymphozytenzahl ≥300/μl
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    • Aspartat-Aminotransferase (ASAT), Alanin-Aminotransferase (ALAT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Serumbilirubin ≤ 1,0 × ULN Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen, können in die Studie aufgenommen werden.
    • Partielle Thromboplastinzeit (PTT)/Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN oder international normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,7 × ULN
    • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥20 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
11. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis führen
12. Patienten, die dem Sozialversicherungssystem angeschlossen sind
13. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche sowie der Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Patient, der zuvor eine BCG-Therapie gegen Blasenkrebs erhalten hatte
2. Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich systemischer Chemotherapie oder Hormontherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva sind erlaubt
3. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Tag 1 der Studienbehandlung

4. Andere bösartige Erkrankungen als Urothelkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Tag 1 von Zyklus 1 der Behandlung mit Ausnahme der folgenden:

   • Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs mit niedrigem Risiko (definiert als Stadium ≤ T2b, Gleason-Score ≤ 7 und PSA bei Prostatakrebsdiagnose ≤ 20 ng/ml [falls gemessen]), die mit kurativer Absicht (Strahlentherapie und/oder Prostatektomie) und ohne Prostata- Rezidiv des spezifischen Antigens (PSA) sind förderfähig.
   • Patienten mit Prostatakrebs mit niedrigem Risiko (definiert als Stadium T1/T2a, Gleason-Score ≤ 7 und PSA ≤ 10 ng/ml), die behandlungsnaiv sind und sich einer aktiven Überwachung unterziehen, sind teilnahmeberechtigt.
   • Patienten mit Malignomen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. Metastasierungs- oder Todesrisiko < 5 % nach 5 Jahren) sind förderfähig, sofern sie alle der folgenden Kriterien erfüllen: Malignität, die mit erwarteter Heilungsabsicht behandelt wird (z. B. angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder in kurativer Absicht chirurgisch behandeltes Duktalkarzinom in situ) und kein Hinweis auf Rezidiv oder Metastasierung durch bildgebende Nachuntersuchungen und krankheitsspezifische Tumormarker.
5. Schwangerschaft oder Stillzeit
6. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung

8. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Immunsuppression oder Zustände im Zusammenhang mit angeborener oder erworbener Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis (siehe Anhang 6 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen)

   • Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose/Hyperthyreose in der Vorgeschichte unter stabiler Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons können für diese Studie in Frage kommen.
   • Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, können für diese Studie in Frage kommen.
   • Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Thorax-CT-Scans können förderfähig sein.
   • Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
9. Serumalbumin < 2,5 g/dl
10. Bekannte HIV-Infektion

11. Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV; chronisch oder akut; definiert als Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test vor der Randomisierung) oder Hepatitis C.

    • Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (HBc Ab) und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten muss vor der Randomisierung HBV-DNA gewonnen werden.
    • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
12. Bekannte aktive Tuberkulose
13. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

14. Anzeichen oder Symptome einer Harnwegsinfektion und/oder andere Anzeichen und Symptome > Grad 1 (NCI CTCAE v5.0) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

    • Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
    • Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Vorbeugung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.

15. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate vor Zyklus 1, Tag 1, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.

    - Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Ansicht des behandelnden Arztes optimiert ist, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen .

16. Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Voraussicht der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
17. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation

18. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, ob ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird

    - Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis Mai auf der Nordhalbkugel und etwa April bis September auf der Südhalbkugel) verabreicht werden. Die Patienten müssen zustimmen, keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, bei der Randomisierung, während der Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis (für Patienten, die zu Atezolizumab randomisiert wurden) zu erhalten. .

19. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
20. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CD40-, Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
21. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone, Interleukin 2 (IL-2)) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor Zyklus 1, Tag 1

22. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (Anti-TNF)-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie

    • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit, mehrere Dosen gegen Kontrastmittelallergie) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden.
    • Die Anwendung von inhalativen oder niedrig dosierten (z. B. ≤ 10 mg/Tag Prednison) Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison bei Nebenniereninsuffizienz) und niedrig dosierten Kortikosteroiden bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
23. Personen, die ihrer Freiheit entzogen sind oder unter Schutzhaft oder Vormundschaft stehen