Atezolizumab plus instillation de BCG dans la vessie pendant un an chez des patients atteints d'un cancer de la vessie non invasif musculaire et n'ayant jamais reçu de BCG (ALBAN)

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé signé après la dernière chirurgie endoscopique (TURBT)
2. Homme et femme adulte (âge ≥18 ans)

3. Tout carcinome urothélial non invasif musculaire à haut risque confirmé histologiquement (tumeurs à histologie mixte autorisées si l'histologie du carcinome urothélial est prédominante) défini sur le TURBT comme l'un des éléments suivants :

   • Tumeur T1 et/ou
   • Haut grade (OMS 2004) et/ou
   • Grade 3 (WHO1973) et/ou
   • Carcinome in situ (CIS)
4. Tissu tumoral disponible au cabinet pour la confirmation centrale du diagnostic et l'analyse de l'expression de PD-L1

5. Au moins une (seconde) résection supplémentaire de la tumeur primaire a été réalisée dans l'un des cas suivants [sans passer à un cancer de la vessie invasif musculaire (directives EAU, 2017)] :

   • Tumeurs T1 à la discrétion du médecin,
   • TURB initial incomplet,
   • pas de muscle dans l'échantillon (peut être omis si seules des tumeurs TaLG/G1 ou un CIS primaire ont été trouvés)
6. Absence de métastases dans le bassin, l'abdomen ou la poitrine, confirmée par une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) de base négative pas plus de 90 jours avant le premier traitement à l'étude
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
8. Espérance de vie ≥12 semaines
9. Pression artérielle systolique (TA) <160 mmHg et TA diastolique <95 mmHg, comme documenté dans les 7 jours précédant le premier traitement à l'étude (hypertension autorisée à condition qu'elle soit contrôlée)

10. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, telle que définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 7 jours précédant le premier traitement à l'étude :

    • nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500 cellules/μL
    • nombre de globules blancs (WBC)> 2500 / μL
    • Nombre de lymphocytes ≥300/μL
    • Numération plaquettaire ≥100 000/μL
    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    • aspartate aminotransférase (ASAT), alanine aminotransférase (ALAT) et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine sérique ≤ 1,0 × LSN Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 × LSN peuvent être inscrits.
    • Temps de thromboplastine partielle (PTT)/Temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN ou rapport international normalisé (INR) < 1,7 × LSN
    • Clairance de la créatinine calculée ≥ 20 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
11. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
12. Patients affiliés à la sécurité sociale
13. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'essai, y compris le traitement et les visites programmées, et les examens, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Patient ayant déjà reçu un traitement par BCG pour un cancer de la vessie
2. Toute thérapie anticancéreuse approuvée, y compris la chimiothérapie systémique ou l'hormonothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Le traitement hormonal substitutif ou les contraceptifs oraux sont autorisés
3. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique dans les 28 jours ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus longue des deux, avant le jour 1 du traitement à l'étude

4. Tumeurs malignes autres que le cancer urothélial dans les 5 ans précédant le jour 1 du cycle 1 de traitement, à l'exception des cas suivants :

   • Patients atteints d'un cancer de la prostate localisé à faible risque (défini comme un stade ≤T2b, un score de Gleason ≤7 et un PSA au diagnostic du cancer de la prostate ≤20 ng/mL [si mesuré]) traités à visée curative (radiothérapie et/ou prostatectomie) et sans les récidives d'antigène spécifique (PSA) sont éligibles.
   • Les patients atteints d'un cancer de la prostate à faible risque (défini comme stade T1/T2a, score de Gleason ≤7 et PSA ≤10 ng/mL) qui n'ont jamais été traités et qui font l'objet d'une surveillance active sont éligibles.
   • Les patients atteints de tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (p. situ du col de l'utérus, cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) et aucun signe de récidive ou de métastase par imagerie de suivi et tout marqueur tumoral spécifique à la maladie.
5. Grossesse ou allaitement
6. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
7. Hypersensibilité connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes du hamster chinois ou à tout composant de la formulation de l'atezolizumab

8. Antécédents de maladie auto-immune ou antécédents d'immunosuppression, ou affections associées à un déficit immunitaire congénital ou acquis, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée aux antiphospholipides syndrome de Wegener, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite (voir l'annexe 6 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes)

   • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie/hyperthyroïdie d'origine auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour cette étude.
   • Les patients atteints de diabète sucré de type I contrôlé sous insuline à dose stable peuvent être éligibles pour cette étude.
   • Des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie peuvent être éligibles.
   • Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
9. Albumine sérique <2,5 g/dL
10. Infection à VIH connue

11. Patients atteints du virus de l'hépatite B actif (VHB ; chronique ou aiguë ; défini comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) avant la randomisation) ou de l'hépatite C.

    • Les patients ayant déjà eu une infection par le VHB ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B (Ac anti-HBc) et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. L'ADN du VHB doit être obtenu chez ces patients avant la randomisation.
    • Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
12. Tuberculose active connue
13. Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave

14. Signes ou symptômes d'infection urinaire et/ou autres signes et symptômes > grade 1 (NCI CTCAE v5.0) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1

    • Les patients recevant des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ne sont pas éligibles
    • Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou pour prévenir l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.

15. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédant le cycle 1, jour 1, arythmies instables ou angor instable.

    - Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant .

16. Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
17. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides

18. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation si un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude

    - La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mai dans l'hémisphère nord et d'avril à septembre environ dans l'hémisphère sud). Les patients doivent accepter de ne pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (p. .

19. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement
20. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
21. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons, l'interleukine 2 (IL-2)) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant le cycle 1, jour 1

22. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale (anti-TNF)) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 , ou besoin anticipé de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai

    • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées, des doses multiples pour l'allergie au contraste) peuvent être inclus dans l'étude.
    • L'utilisation de corticoïdes inhalés ou à faible dose (par exemple, ≤ 10 mg/jour de prednisone) pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone pour l'insuffisance surrénalienne) et de corticoïdes à faible dose pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou l'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.
23. Personne privée de liberté ou sous tutelle ou garde à vue