Instilación vesical de atezolizumab más BCG durante un año en pacientes con cáncer de vejiga sin invasión muscular y alto riesgo sin tratamiento previo con BCG (ALBAN)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado después de la última cirugía endoscópica (TURBT)
2. Adultos hombres y mujeres (edad ≥18 años)

3. Cualquier carcinoma urotelial no invasivo del músculo de alto riesgo confirmado histológicamente (se permiten tumores de histología mixta si la histología del carcinoma urotelial es predominante) definido en la TURBT como cualquiera de los siguientes:

   • Tumor T1 y/o
   • Grado alto (OMS 2004) y/o
   • Grado 3 (OMS1973) y/o
   • Carcinoma in situ (CIS)
4. Tejido tumoral disponible de la cirugía para confirmación central del diagnóstico y análisis de la expresión de PD-L1

5. Se ha realizado al menos una (segunda) resección adicional del tumor primario en cualquiera de los siguientes casos [sin eclipsar el cáncer de vejiga con invasión muscular (directrices de la EAU, 2017)]:

   • Tumores T1 a criterio del médico,
   • TURB inicial incompleto,
   • no hay músculo en la muestra (se puede omitir si solo se encontraron tumores TaLG/G1 o CIS primario)
6. Ausencia de metástasis en la pelvis, el abdomen o el tórax, confirmada por una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética nuclear (RMN) de referencia negativa no más de 90 días antes del primer tratamiento del estudio
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2
8. Esperanza de vida ≥12 semanas
9. Presión arterial sistólica (PA) <160 mmHg y PA diastólica <95 mmHg, documentadas dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento del estudio (hipertensión permitida siempre que esté controlada)

10. Función hematológica y de órgano diana adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

    • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 células/μL
    • recuentos de glóbulos blancos (WBC)> 2500 / μL
    • Recuento de linfocitos ≥300/μL
    • Recuento de plaquetas ≥100 000/μL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    • aspartato aminotransferasa (ASAT), alanina aminotransferasa (ALAT) y fosfatasa alcalina ≤2,5 × el límite superior normal (ULN)
    • Bilirrubina sérica ≤1,0 × ULN Los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica ≤3 × ULN pueden inscribirse.
    • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/Tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN o índice internacional normalizado (INR) <1,7 × ULN
    • Depuración de creatinina calculada ≥20 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
11. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab
12. Pacientes afiliados al sistema de seguridad social
13. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del ensayo, incluido el tratamiento y las visitas programadas, y los exámenes, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Paciente que haya recibido tratamiento previo con BCG para el cáncer de vejiga
2. Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia sistémica o la terapia hormonal dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Se permite la terapia de reemplazo hormonal o los anticonceptivos orales
3. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días o cinco semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del día 1 del tratamiento del estudio

4. Neoplasias malignas distintas del cáncer urotelial en los 5 años anteriores al día 1 del ciclo 1 de tratamiento, excepto las siguientes:

   • Pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo localizado (definido como Estadio ≤T2b, puntuación de Gleason ≤7 y PSA en el momento del diagnóstico de cáncer de próstata ≤20 ng/mL [si se mide]) tratados con intención curativa (radioterapia y/o prostatectomía) y sin cáncer de próstata. la recurrencia del antígeno específico (PSA) son elegibles.
   • Los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo (definido como estadio T1/T2a, puntaje de Gleason ≤7 y PSA ≤10 ng/mL) que no han recibido tratamiento previo y están bajo vigilancia activa son elegibles.
   • Los pacientes con neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., riesgo de metástasis o muerte <5 % a los 5 años) son elegibles siempre que cumplan con todos los siguientes criterios: malignidad tratada con intención curativa esperada (como carcinoma tratado adecuadamente en in situ del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) y sin evidencia de recurrencia o metástasis mediante imágenes de seguimiento y cualquier marcador tumoral específico de la enfermedad.
5. Embarazo o lactancia
6. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
7. Hipersensibilidad conocida a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab

8. Historial de enfermedad autoinmune o historial de inmunosupresión, o condiciones asociadas con inmunodeficiencia congénita o adquirida, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con antifosfolípidos síndrome, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis (consulte el Apéndice 6 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes)

   • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo/hipertiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio.
   • Los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de dosis estable de insulina pueden ser elegibles para este estudio.
   • Los antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección pueden ser elegibles.
   • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
9. Albúmina sérica <2,5 g/dL
10. Infección por VIH conocida

11. Pacientes con el virus de la hepatitis B activo (VHB; crónico o agudo; definido como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) antes de la aleatorización) o hepatitis C.

    • Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBc Ab) y ausencia de HBsAg) son elegibles. El ADN del VHB debe obtenerse en estos pacientes antes de la aleatorización.
    • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
12. Tuberculosis activa conocida
13. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave

14. Signos o síntomas de infección urinaria y/u otros signos y síntomas > grado 1 (NCI CTCAE v5.0) dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1

    • Los pacientes que reciben antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 no son elegibles
    • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.

15. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o superior), infarto de miocardio en los 3 meses previos al Ciclo 1, Día 1, arritmias inestables o angina inestable.

    - Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 % deben estar bajo un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde. .

16. Procedimiento de cirugía mayor que no sea para diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio
17. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido

18. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación si se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio

    - La vacunación contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a mayo en el hemisferio norte y aproximadamente de abril a septiembre en el hemisferio sur). Los pacientes deben aceptar no recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, en la aleatorización, durante el tratamiento o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab (para pacientes aleatorizados a atezolizumab) .

19. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
20. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
21. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones, interleucina 2 (IL-2)) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes del ciclo 1, día 1

22. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF)) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1 , o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo

    • Los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas, dosis múltiples para la alergia al contraste) pueden participar en el estudio.
    • El uso de corticosteroides inhalados o en dosis bajas (p. ej., ≤10 mg/día de prednisona) para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona para la insuficiencia suprarrenal) y corticosteroides en dosis bajas para pacientes con hipotensión ortostática o se permite la insuficiencia adrenocortical.
23. Persona privada de su libertad o bajo custodia protectora o tutela