Atezolizumab Plus Ettårig BCG-blåsinstillation hos BCG-naiva högriskpatienter som inte är muskelinvasiva i urinblåsan (ALBAN)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke efter den senaste endoskopiska operationen (TURBT)
2. Vuxna män och kvinnor (ålder ≥18 år)

3. Alla högrisk-icke-muskelinvasiva uroteliala karcinom histologiskt bekräftade (blandade histologiska tumörer tillåtna om uroteliala karcinomhistologi är dominerande) definieras på TURBT som något av följande:

   • T1-tumör och/eller
   • Hög betyg (WHO 2004) och/eller
   • Betyg 3 (WHO1973) och/eller
   • Carcinom in situ (CIS)
4. Tumörvävnad tillgänglig från operationen för central bekräftelse av diagnosen och analys av uttrycket av PD-L1

5. Minst en ytterligare (andra) resektion av den primära tumören har utförts i något av följande fall [utan upptrappning mot muskelinvasiv blåscancer (EAU riktlinjer, 2017)]:

   • T1-tumörer efter läkares bedömning,
   • ofullständig initial TURB,
   • ingen muskel i provet (kan utelämnas om TaLG/G1-tumörer eller endast primär CIS hittades)
6. Frånvaro av metastaser i bäckenet, buken eller bröstkorgen, vilket bekräftats av en negativ baslinjedatortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) inte mer än 90 dagar före den första studiebehandlingen
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤2
8. Förväntad livslängd ≥12 veckor
9. Systoliskt blodtryck (BP) <160 mmHg och diastoliskt blodtryck <95 mmHg, som dokumenterats inom 7 dagar före den första studiebehandlingen (hypertoni tillåten förutsatt att den är kontrollerad)

10. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, enligt definitionen av följande laboratorieresultat erhållna inom 7 dagar före den första studiebehandlingen:

    • absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500 celler/μL
    • antal vita blodkroppar (WBC) >2500/μL
    • Antal lymfocyter ≥300/μL
    • Trombocytantal ≥100 000/μL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    • aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT) och alkaliskt fosfatas ≤2,5 × den övre normalgränsen (ULN)
    • Serumbilirubin ≤1,0 × ULN Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤3 × ULN kan inkluderas.
    • Partiell tromboplastintid (PTT)/Protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN eller internationellt normaliserat förhållande (INR) <1,7 × ULN
    • Beräknat kreatininclearance ≥20 ml/min (Cockcroft-Gault-formel)
11. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel som resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
12. Patienter anslutna till socialförsäkringssystemet
13. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under hela prövningen, inklusive att genomgå behandling och schemalagda besök, och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Patient som tidigare fått BCG-behandling för cancer i urinblåsan
2. Alla godkända anticancerterapier, inklusive systemisk kemoterapi eller hormonbehandling inom 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel är tillåtna
3. Behandling med något annat prövningsmedel eller deltagande i en annan klinisk prövning med terapeutisk avsikt inom 28 dagar eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre, före dag 1 av studiebehandlingen

4. Andra maligniteter än urotelcancer inom 5 år före dag 1 av behandlingscykel 1 förutom följande:

   • Patienter med lokaliserad lågriskprostatacancer (definierad som stadium ≤T2b, Gleason-poäng ≤7 och PSA vid prostatacancerdiagnos ≤20 ng/ml [om mätt]) behandlade med kurativ avsikt (strålbehandling och/eller prostatektomi) och utan prostata- specifik antigen (PSA) återfall är berättigade.
   • Patienter med lågriskprostatacancer (definierad som stadium T1/T2a, Gleason-poäng ≤7 och PSA ≤10 ng/ml) som är behandlingsnaiva och som genomgår aktiv övervakning är berättigade.
   • Patienter med maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. risk för metastasering eller död <5 % vid 5 år) är berättigade förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier: malignitet behandlad med förväntad kurativ avsikt (såsom adekvat behandlat karcinom i situ av livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcellshudcancer eller duktalt karcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) och inga tecken på återfall eller metastasering genom uppföljningsavbildning och några sjukdomsspecifika tumörmarkörer.
5. Graviditet eller amning
6. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
7. Känd överkänslighet mot bioläkemedel som produceras i kinesisk hamsters äggstocksceller eller någon komponent i atezolizumabformuleringen

8. Historik av autoimmun sjukdom eller historia av immunsuppression, eller tillstånd associerade med medfödd eller förvärvad immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipid syndrom, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, Guillain-Barrés syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit (se bilaga 6 för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar)

   • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos/hypertyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade till denna studie.
   • Patienter med kontrollerad typ I-diabetes mellitus på en stabil insulindos kan vara berättigade till denna studie.
   • Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen kan vara berättigade.
   • Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
9. Serumalbumin <2,5 g/dL
10. Känd HIV-infektion

11. Patienter med aktivt hepatit B-virus (HBV; kroniskt eller akut; definierat som att de har ett positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg)-test före randomiseringen) eller hepatit C.

    • Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp (HBc Ab) och frånvaro av HBsAg) är berättigade. HBV-DNA måste erhållas hos dessa patienter före randomisering.
    • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
12. Känd aktiv tuberkulos
13. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation

14. Tecken eller symtom på urinvägsinfektion och/eller andra tecken och symtom > grad 1 (NCI CTCAE v5.0) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

    • Patienter som får terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1 är inte berättigade
    • Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller för att förhindra kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade.

15. Signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom New York Heart Association hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna före cykel 1, dag 1, instabila arytmier eller instabil angina.

    - Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller vänsterkammars ejektionsfraktion <50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog vid behov .

16. Stort kirurgiskt ingrepp annat än för diagnos inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
17. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation

18. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan om ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien

    - Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till maj på norra halvklotet och cirka april till september på södra halvklotet). Patienterna måste gå med på att inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist®) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, vid randomisering, under behandling eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab (för patienter randomiserade till atezolizumab) .

19. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer
20. Tidigare behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blockadterapier, inklusive anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
21. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner, interleukin 2 (IL-2)) inom 6 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före cykel 1, dag 1

22. Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor (anti-TNF) inom 2 veckor före dag 1 , eller förväntat behov av systemiska immunsuppressiva läkemedel under försöket

    • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående, flera doser för kontrastallergi) kan inkluderas i studien.
    • Användning av inhalerade eller lågdos (t.ex. ≤10 mg/dag prednison) kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison för binjurebarksvikt) och lågdoserade kortikovärdsteroider för patienter med hypotension eller ortikovärdsteroider. binjurebarksinsufficiens är tillåten.
23. Person som är frihetsberövad eller under skyddande vårdnad eller förmynderskap