Atezolizumab Plus Jednoroczne wkraplanie BCG do pęcherza moczowego u nieleczonych wcześniej BCG pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego (ALBAN)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody po ostatnim zabiegu endoskopowym (TURBT)
2. Dorosły mężczyzna i kobieta (wiek ≥18 lat)

3. Każdy potwierdzony histologicznie rak urotelialny wysokiego ryzyka, który nie jest inwazyjny dla mięśni (dozwolone są guzy o mieszanej histologii, jeśli dominuje rak urotelialny) zdefiniowany w TURBT jako jedno z poniższych:

   • guz T1 i/lub
   • Wysoki stopień (WHO 2004) i/lub
   • Stopień 3 (WHO1973) i/lub
   • Rak in situ (CIS)
4. Tkanka guza dostępna z gabinetu do centralnego potwierdzenia diagnozy i analizy ekspresji PD-L1

5. Co najmniej jedną dodatkową (drugą) resekcję guza pierwotnego wykonano w każdym z następujących przypadków [bez postępu w kierunku inwazyjnego raka pęcherza moczowego (wytyczne EAU, 2017)]:

   • guzy T1 według uznania lekarza,
   • niekompletny początkowy TURB,
   • brak mięśnia w próbce (można pominąć, jeśli stwierdzono tylko guzy TaLG/G1 lub pierwotny CIS)
6. Brak przerzutów w miednicy, jamie brzusznej lub klatce piersiowej, potwierdzony ujemnym wyjściowym wynikiem tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) nie więcej niż 90 dni przed pierwszym badanym leczeniem
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
8. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni
9. Skurczowe ciśnienie krwi (BP) <160 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi <95 mmHg, udokumentowane w ciągu 7 dni przed pierwszym badaniem (nadciśnienie dozwolone, pod warunkiem, że jest kontrolowane)

10. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni przed pierwszym badanym leczeniem:

    • bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500 komórek/μl
    • liczba białych krwinek (WBC) >2500/μl
    • Liczba limfocytów ≥300/μl
    • Liczba płytek krwi ≥100 000/μl
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    • aminotransferaza asparaginianowa (ASAT), aminotransferaza alaninowa (ALAT) i fosfataza alkaliczna ≤2,5 × górna granica normy (GGN)
    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,0 × GGN Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤3 × GGN, mogą zostać włączeni do badania.
    • Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT)/czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,7 × GGN
    • Obliczony klirens kreatyniny ≥20 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
11. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu
12. Pacjenci zrzeszeni w systemie ubezpieczeń społecznych
13. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia i zaplanowanych wizyt oraz badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent po wcześniejszej terapii BCG z powodu raka pęcherza moczowego
2. Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia ogólnoustrojowa lub terapia hormonalna w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolona jest hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
3. Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badanym lub udział w innym badaniu klinicznym o charakterze terapeutycznym w ciągu 28 dni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed 1. dniem leczenia w ramach badania

4. Nowotwory złośliwe inne niż rak urotelialny w ciągu 5 lat przed 1. dniem 1. cyklu leczenia, z wyjątkiem następujących:

   • Pacjenci z miejscowym rakiem gruczołu krokowego niskiego ryzyka (określonym jako stopień zaawansowania ≤T2b, wynik Gleasona ≤7 i PSA w chwili rozpoznania raka gruczołu krokowego ≤20 ng/ml [jeśli zmierzono]) leczeni z zamiarem wyleczenia (radioterapia i/lub prostatektomia) i bez kwalifikują się nawroty swoistego antygenu (PSA).
   • Kwalifikują się pacjenci z rakiem prostaty niskiego ryzyka (określonym jako stopień zaawansowania T1/T2a, punktacja Gleasona ≤7 i PSA ≤10 ng/ml), którzy nie byli wcześniej leczeni i są poddawani aktywnemu nadzorowi.
   • Pacjenci z nowotworami o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. ryzyko przerzutów lub zgonu <5% w ciągu 5 lat) kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie następujące kryteria: nowotwór złośliwy leczony z oczekiwanym zamiarem wyleczenia (taki jak odpowiednio leczony rak w situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) i brak dowodów nawrotu lub przerzutów w kontrolnych badaniach obrazowych i jakichkolwiek markerach nowotworowych swoistych dla choroby.
5. Ciąża lub karmienie piersią
6. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
7. Znana nadwrażliwość na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu

8. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie lub immunosupresja w wywiadzie lub stany związane z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z antyfosfolipidami zespół ziarniniakowatości Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych (pełniejsza lista chorób autoimmunologicznych znajduje się w Załączniku 6)

   • Pacjenci z niedoczynnością/nadczynnością tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy mogą kwalifikować się do tego badania.
   • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I, otrzymujący stałą dawkę insuliny, mogą kwalifikować się do tego badania.
   • Może kwalifikować się historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np.
   • Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
9. Albumina surowicy <2,5 g/dl
10. Znane zakażenie wirusem HIV

11. Pacjenci z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV; przewlekły lub ostry; zdefiniowany jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) przed randomizacją) lub wirusem zapalenia wątroby typu C.

    • Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc Ab) i brak HBsAg). U tych pacjentów przed randomizacją należy uzyskać DNA HBV.
    • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
12. Znana czynna gruźlica
13. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

14. Objawy przedmiotowe lub podmiotowe zakażenia dróg moczowych i (lub) inne objawy przedmiotowe i podmiotowe > stopnia 1 (NCI CTCAE v5.0) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

    • Pacjenci otrzymujący terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, nie kwalifikują się
    • Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

15. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa.

    - Pacjenci z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory <50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem .

16. Poważny zabieg chirurgiczny inny niż w celu postawienia diagnozy w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
17. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego

18. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, czy taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania

    - Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do maja na półkuli północnej i w przybliżeniu od kwietnia do września na półkuli południowej). Pacjenci muszą wyrazić zgodę na nieotrzymywanie żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, w dniu 1, podczas randomizacji, w trakcie leczenia lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu (dla pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej atezolizumab) .

19. Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
20. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CD40, anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
21. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami, interleukiną 2 (IL-2)) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed cyklem 1, dzień 1

22. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu (anty-TNF)) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywane zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania

    • Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności, wielokrotne dawki na alergię na środek kontrastowy).
    • Stosowanie wziewnych lub małych dawek (np. ≤10 mg prednizonu na dobę) kortykosteroidów w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu w niewydolności nadnerczy) i małych dawek kortykosteroidów u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynność kory nadnerczy jest dozwolona.
23. Osoba pozbawiona wolności lub znajdująca się pod opieką opiekuńczą lub kuratelą