Atezolizumabe mais instilação de BCG na bexiga por um ano em pacientes com câncer de bexiga não invasivo de alto risco virgens de BCG (ALBAN)

Critério de inclusão:

1. Termo de consentimento informado assinado após a última cirurgia endoscópica (TURBT)
2. Homens e mulheres adultos (idade ≥18 anos)

3. Qualquer carcinoma urotelial não invasivo de músculo de alto risco confirmado histologicamente (tumores de histologia mista permitidos se a histologia de carcinoma urotelial for predominante) definido no TURBT como qualquer um dos seguintes:

   • Tumor T1 e/ou
   • Alto grau (OMS 2004) e/ou
   • Grau 3 (OMS1973) e/ou
   • Carcinoma in situ (CIS)
4. Tecido tumoral disponível da cirurgia para confirmação central do diagnóstico e análise da expressão de PD-L1

5. Pelo menos uma (segunda) ressecção adicional do tumor primário foi realizada em qualquer um dos seguintes casos [sem avanço para câncer de bexiga invasivo muscular (diretrizes da EAU, 2017)]:

   • Tumores T1 a critério do médico,
   • TURB inicial incompleto,
   • nenhum músculo no espécime (pode ser omitido se apenas tumores TaLG/G1 ou CIS primário foram encontrados)
6. Ausência de metástase na pelve, abdômen ou tórax, conforme confirmado por uma tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de linha de base negativa não mais de 90 dias antes do primeiro tratamento do estudo
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2
8. Expectativa de vida ≥12 semanas
9. Pressão arterial sistólica (PA) <160 mmHg e PA diastólica <95 mmHg, conforme documentado 7 dias antes do primeiro tratamento do estudo (hipertensão permitida desde que controlada)

10. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, conforme definido pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 7 dias antes do primeiro tratamento do estudo:

    • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500 células/μL
    • contagem de glóbulos brancos (WBC) >2500/μL
    • Contagem de linfócitos ≥300/μL
    • Contagem de plaquetas ≥100.000/μL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    • aspartato aminotransferase (ASAT), alanina aminotransferase (ALAT) e fosfatase alcalina ≤2,5 × o limite superior do normal (LSN)
    • Bilirrubina sérica ≤1,0 × LSN Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina sérica ≤3 × LSN podem ser inscritos.
    • Tempo de tromboplastina parcial (PTT)/Tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN ou razão normalizada internacional (INR) <1,7 × LSN
    • Depuração de creatinina calculada ≥20 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
11. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe
12. Pacientes inscritos no sistema de segurança social
13. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas agendadas e exames, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Paciente que recebeu terapia anterior com BCG para câncer de bexiga
2. Qualquer terapia anti-câncer aprovada, incluindo quimioterapia sistêmica ou terapia hormonal dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo. Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais são permitidos
3. Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica dentro de 28 dias ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes do dia 1 do tratamento do estudo

4. Malignidades diferentes do câncer urotelial dentro de 5 anos antes do Dia 1 do ciclo 1 de tratamento, exceto o seguinte:

   • Pacientes com câncer de próstata localizado de baixo risco (definido como Estágio ≤T2b, escore de Gleason ≤7 e PSA no diagnóstico de câncer de próstata ≤20 ng/mL [se medido]) tratados com intenção curativa (radioterapia e/ou prostatectomia) e sem próstata recorrência de antígeno específico (PSA) são elegíveis.
   • Pacientes com câncer de próstata de baixo risco (definido como Estágio T1/T2a, escore de Gleason ≤7 e PSA ≤10 ng/mL) que não receberam tratamento prévio e estão sob vigilância ativa são elegíveis.
   • Pacientes com malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, risco de metástase ou morte <5% em 5 anos) são elegíveis desde que atendam a todos os seguintes critérios: malignidade tratada com intenção curativa esperada (como carcinoma tratado adequadamente em situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) e nenhuma evidência de recorrência ou metástase por imagem de acompanhamento e quaisquer marcadores tumorais específicos da doença.
5. Gravidez ou amamentação
6. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
7. Hipersensibilidade conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou qualquer componente da formulação de atezolizumabe

8. História de doença autoimune ou história de imunossupressão, ou condições associadas com deficiência imunológica congênita ou adquirida, incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada a antifosfolípides síndrome, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite (consulte o Apêndice 6 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes)

   • Pacientes com história de hipotireoidismo/hipertireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo.
   • Pacientes com diabetes mellitus tipo I controlado em regime de dose estável de insulina podem ser elegíveis para este estudo.
   • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
   • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
9. Albumina sérica <2,5 g/dL
10. Infecção por HIV conhecida

11. Pacientes com vírus da hepatite B ativo (HBV; crônico ou agudo; definido como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo antes da randomização) ou hepatite C.

    • Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B (HBc Ab) e ausência de HBsAg) são elegíveis. O DNA do VHB deve ser obtido nesses pacientes antes da randomização.
    • Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
12. Tuberculose ativa conhecida
13. Infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave

14. Sinais ou sintomas de infecção urinária e/ou outros sinais e sintomas > grau 1 (NCI CTCAE v5.0) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1

    • Pacientes recebendo antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 não são elegíveis
    • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.

15. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores ao Ciclo 1, Dia 1, arritmias instáveis ​​ou angina instável.

    - Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% devem estar em um regime médico estável otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado .

16. Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
17. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos

18. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação se tal vacina viva atenuada for necessária durante o estudo

    - A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a maio no Hemisfério Norte e aproximadamente de abril a setembro no Hemisfério Sul). Os pacientes devem concordar em não receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, na randomização, durante o tratamento ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe (para pacientes randomizados para atezolizumabe) .

19. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
20. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
21. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons, interleucina 2 (IL-2)) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas da droga, o que for menor, antes do Ciclo 1, Dia 1

22. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral (anti-TNF)) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 , ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo

    • Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náuseas, doses múltiplas para alergia ao contraste) podem ser incluídos no estudo.
    • O uso de corticosteroides inalatórios ou de baixa dose (por exemplo, ≤10 mg/dia de prednisona) para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona para insuficiência adrenal) e corticosteroides de baixa dose para pacientes com hipotensão ortostática ou a insuficiência adrenocortical é permitida.
23. Pessoa privada de liberdade ou sob custódia protetora ou tutela