Behandeling van loopstoornissen bij kinderen met het syndroom van Dravet (T-GaiD)

Het onderzochte probleem is de verminderde functionele mobiliteit van patiënten met het syndroom van Dravet als gevolg van een gehurkt looppatroon. De oplossing die in dit onderzoeksproject wordt voorgesteld, is de ontwikkeling van een beslissingskader op basis van klinische ganganalyse om de belangrijkste problemen te identificeren en vervolgens deze kennis te gebruiken om de gepaste behandeling voor de waargenomen loopstoornis te selecteren.

Syndroom van Dravet is een ernstig infantiel beginnend epilepsiesyndroom met een prevalentie van 1/15.000 tot 1/30.000. In 80% van de gevallen is het geassocieerd met mutaties in het gen dat codeert voor de alfa-subeenheid van het natriumkanaal SCN1A dat tot expressie komt in de frontale kwab, basale ganglia en cerebellum. Een kind met een ogenschijnlijk normale ontwikkeling presenteert zich rond de leeftijd van 6 maanden met een convulsieve status epilepticus. Aanvallen kunnen worden veroorzaakt door koorts, ziekte of vaccinatie. Vanwege de resistentie tegen geneesmiddelen is in het verleden de meeste aandacht besteed aan het beheersen van aanvallen. Ontwikkelings- en gedragsproblemen worden echter ook een serieus probleem tijdens het tweede levensjaar. Het resultaat is slecht, met een verstandelijke beperking en aanhoudende aanvallen. Op de lange termijn is de verslechtering van het lopen zeer kenmerkend. Er ontstaat een gehurkt looppatroon dat grote invloed heeft op het dagelijks functioneren. De meeste kinderen behouden het vermogen om door het huis te lopen, maar voor langere afstanden zijn ze afhankelijk van rolstoelgebruik, wat hun mobiliteit verder negatief beïnvloedt. Over het algemeen is het syndroom van Dravet een zeer ernstige epileptische encefalopathie met een negatieve invloed op de gezondheid en kwaliteit van leven van zowel de patiënten als hun verzorgers.

Gehurkt lopen verwijst naar een aanhoudende flexie van de heup, knie en enkel gedurende de standfase van het lopen. Dit is een zeer inefficiënt looppatroon met verhoogd energieverbruik. Gehurkt lopen wordt ook waargenomen bij kinderen met cerebrale parese (CP). In deze populatie blijken enkel-voet-orthesen (EVO's) effectief te zijn bij het oplossen van de onderliggende biomechanische afwijkingen en het verbeteren van de functionele mobiliteit. Soortgelijke voordelen kunnen worden verwacht bij kinderen met Dravet. Voordat EVO's echter routinematig in de klinische praktijk kunnen worden toegepast, is meer onderzoek nodig om de oorzaak van gehurkt lopen bij patiënten met het syndroom van Dravet te identificeren. De hypothese werd geformuleerd dat het hurkpatroon bij kinderen met Dravet zou kunnen ontstaan ​​als gevolg van disfuncties van de hefboomarm in de onderste ledematen als gevolg van een slechte uitlijning van het skelet in combinatie met spierzwakte. Het eerste doel van deze studie is om deze hypothese te bevestigen. Het tweede doel is het bepalen van de effectiviteit van EVO's bij het verlichten van de biomechanische problemen, waardoor het gehurkt lopen wordt verminderd en de functionele mobiliteit wordt verbeterd. Pilotwerk bij 10 kinderen laat primaire problemen rond het enkelgewricht zien, wat een proof of concept levert voor het gebruik van EVO's. In de eerste fase van het project worden twee onderzoeksvragen behandeld.

1. Welke biomechanische problemen dragen bij aan het gehurkt lopen bij kinderen met het syndroom van Dravet?
2. Kan AFO de uitlijning van het bewegingsapparaat verbeteren en de knieflexie verminderen bij kinderen met het syndroom van Dravet?

Loopanalyse, in combinatie met lichamelijk onderzoek, levert kwantitatieve informatie om de behandeling van loopstoornissen te begeleiden en de uitkomst ervan te beoordelen. Aan de Universiteit Antwerpen werd in 2010 een state-of-the-art looplaboratorium, het Multidisciplinair Motorcentrum Antwerpen (M²OCEAN), opgericht door middel van een Herculesbeurs type 2 (AUHA/09/006). Aangezien de Dravet-consultatie 80% van de kinderen met het syndroom van Dravet in Vlaanderen volgt, is de Universiteit Antwerpen het best geplaatst om klinische gangbeeldanalyse op te nemen in het diagnostisch schema van deze kinderen. Echter, als gevolg van de mentale retardatie die bij deze kinderen wordt waargenomen, vormen langdurige en tijdrovende protocollen een probleem dat de haalbaarheid van een goede meting negatief kan beïnvloeden. De mentale retardatie wordt ook een probleem wanneer de kinderen bij lichamelijk onderzoek de instructies niet begrijpen. De uitdaging is om adequate protocollen te ontwikkelen voor zowel dataverzameling als -verwerking die specifiek gericht zijn op de problemen van deze populatie. Deze protocollen moeten uitvoerbaar en begrijpelijk zijn bij kinderen met een laag intelligentiequotiënt. Informatie uit de eerste fase van dit project dient als input voor deze tweede fase die gericht is op het beantwoorden van de volgende vragen:

1. Welke protocollen voor klinische ganganalyse zijn het meest geschikt bij kinderen met het syndroom van Dravet?
2. Wat zijn de mobiliteitsvoordelen van het toepassen van de geselecteerde protocollen voor 3D-loopanalyse in de klinische praktijk voor kinderen met het syndroom van Dravet? Dit project bestaat uit 2 fasen. De eerste fase (maand 1 - 36) is gericht op wetenschappelijk onderzoek om de proof of concept voor de behandeling van gehurkt lopen bij kinderen met het syndroom van Dravet te valideren. De tweede fase (maand 12 - 48) is gewijd aan methodologische ontwikkelingen die de routinematige toepassing van klinische ganganalyse in het diagnostisch schema van kinderen met het syndroom van Dravet zullen verbeteren en het bewijs zullen leveren dat klinische ganganalyse een nuttig hulpmiddel is om de belangrijkste loopproblemen te identificeren en passende behandelingsdoelen stellen bij kinderen met het syndroom van Dravet.

Het gekozen algemene ontwerp voor de eerste fase is een gemengd longitudinaal ontwerp. Een cohort kinderen met het syndroom van Dravet zal gedurende een periode van 3 jaar per jaar worden gevolgd, waarbij een lichamelijk onderzoek en geïnstrumenteerde 3D klinische ganganalyses (kinematica, kinetiek, EMG) worden uitgevoerd. Twee controlegroepen van dezelfde leeftijd zullen met terugwerkende kracht worden opgenomen. Controlegroepen bestaan ​​uit een steekproef van zich normaal ontwikkelende kinderen van dezelfde leeftijd en een steekproef van kinderen van dezelfde leeftijd met cerebrale parese die zonder en met EVO lopen.

Het werk is georganiseerd in vier werkpakketten. Het eerste werkpakket (WP1) is gewijd aan gegevensverzameling en omvat de longitudinale follow-up van het cohort kinderen met het syndroom van Dravet en de retrospectieve gegevensverzameling in de controlegroepen. Gedurende de eerste 3 jaar van het project zullen gegevens worden verzameld. Case-control studies gerelateerd aan wetenschappelijke doelen 1 en 2 zijn georganiseerd in het tweede werkpakket (WP2) waarbij WP2.1 zich richt op de identificatie van de biomechanische factoren die bijdragen aan de ontwikkeling van gehurkt lopen en WP2.2 gericht is op het leveren van bewijs dat AFO het looppatroon kan verbeteren. Het derde werkpakket (WP3) vindt synchroon in de tijd plaats en is gerelateerd aan het derde onderzoeksdoel gericht op het leveren van bewijs ten behoeve van het opnemen van klinische gangbeeldanalyse in het diagnostisch schema van kinderen met het syndroom van Dravet. Het laatste werkpakket (WP4), de protocolselectie en optimalisatie, kan starten wanneer de belangrijkste biomechanische problemen geïdentificeerd zijn in WP2.1.