Behandlung von Gangstörungen bei Kindern mit Dravet-Syndrom (T-GaiD)

Das untersuchte Problem ist die reduzierte funktionelle Mobilität von Patienten mit Dravet-Syndrom, die aus einem geduckten Gangbild resultieren. Die in diesem Forschungsprojekt vorgeschlagene Lösung ist die Entwicklung eines Entscheidungsrahmens basierend auf einer klinischen Ganganalyse, um die Hauptprobleme zu identifizieren und anschließend dieses Wissen zu nutzen, um die geeignete Behandlung für die beobachtete Gangstörung auszuwählen.

Das Dravet-Syndrom ist ein schweres infantiles Epilepsiesyndrom mit einer Prävalenz von 1/15.000 bis 1/30.000. In 80 % der Fälle ist es mit Mutationen im Gen verbunden, das für die Alpha-Untereinheit des Natriumkanals SCN1A kodiert, der im Frontallappen, in den Basalganglien und im Kleinhirn exprimiert wird. Ein Säugling mit scheinbar normaler Entwicklung stellt sich im Alter von etwa 6 Monaten mit einem konvulsiven Status epilepticus vor. Krampfanfälle können durch Fieber, Krankheit oder Impfung ausgelöst werden. Aufgrund seiner Arzneimittelresistenz wurde in der Vergangenheit der Anfallskontrolle die meiste Aufmerksamkeit geschenkt. Aber auch Entwicklungs- und Verhaltensprobleme werden im zweiten Lebensjahr zu einem ernsthaften Problem. Das Ergebnis ist schlecht, mit geistiger Behinderung und anhaltenden Anfällen. Langfristig ist die Verschlechterung des Gangbildes sehr charakteristisch. Es entwickelt sich ein geducktes Gangmuster, das die Alltagsfunktionen stark beeinträchtigt. Die meisten Kinder behalten ihre Fähigkeit, um das Haus herum zu gehen, aber für längere Strecken sind sie auf die Benutzung eines Rollstuhls angewiesen, was ihre Mobilität weiter negativ beeinflusst. Im Allgemeinen ist das Dravet-Syndrom eine sehr schwere epileptische Enzephalopathie mit negativen Auswirkungen auf die Gesundheit und Lebensqualität sowohl der Patienten als auch ihrer Pflegepersonen.

Crouch Gang bezieht sich auf eine anhaltende Beugung der Hüfte, des Knies und des Knöchels während der gesamten Standphase des Gangs. Dies ist ein sehr ineffizientes Laufmuster mit erhöhtem Energieverbrauch. Der geduckte Gang wird auch bei Kindern mit Zerebralparese (CP) beobachtet. In dieser Population erweisen sich Knöchel-Fuß-Orthesen (AFOs) als wirksam bei der Lösung der zugrunde liegenden biomechanischen Abweichungen und der Verbesserung der funktionellen Mobilität. Ähnliche Vorteile können bei Kindern mit Dravet erwartet werden. Bevor AFOs jedoch routinemäßig in der klinischen Praxis eingesetzt werden können, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Ursache des geduckten Gangs bei Patienten mit Dravet-Syndrom zu identifizieren. Es wurde die Hypothese formuliert, dass sich das Hockmuster bei Kindern mit Dravet als Folge von Hebelarmdysfunktionen in den unteren Extremitäten entwickeln könnte, die aus einer Fehlstellung des Skeletts in Kombination mit Muskelschwäche resultieren. Das erste Ziel dieser Studie ist es, diese Hypothese zu bestätigen. Das zweite Ziel besteht darin, die Wirksamkeit von AFOs bei der Linderung der biomechanischen Probleme zu bestimmen, wodurch der geduckte Gang reduziert und die funktionelle Mobilität verbessert wird. Pilotarbeiten an 10 Kindern zeigen primäre Probleme rund um das Sprunggelenk und liefern den Machbarkeitsnachweis für die Verwendung von AFOs. In der ersten Projektphase werden zwei Forschungsfragen bearbeitet.

1. Welche biomechanischen Probleme tragen zum geduckten Gang bei Kindern mit Dravet-Syndrom bei?
2. Kann AFO die Ausrichtung des Bewegungsapparates verbessern und die Kniebeugung bei Kindern mit Dravet-Syndrom reduzieren?

Die Ganganalyse liefert in Kombination mit einer körperlichen Untersuchung quantitative Informationen, um die Behandlung von Gangstörungen zu steuern und deren Ergebnisse zu beurteilen. An der Universität Antwerpen wurde 2010 mit Hilfe eines Hercules-Stipendiums Typ 2 (AUHA/09/006) ein hochmodernes Ganglabor, das Multidisziplinäre Motorzentrum Antwerpen (M²OCEAN), eingerichtet. Da die Dravet-Konsultation 80 % der Kinder mit Dravet-Syndrom in Flandern begleitet, ist die Universität Antwerpen am besten geeignet, die klinische Ganganalyse in das Diagnoseschema dieser Kinder einzubeziehen. Aufgrund der bei diesen Kindern beobachteten geistigen Behinderung sind langwierige und zeitraubende Protokolle jedoch ein Problem, das die Erzielbarkeit einer guten Messung negativ beeinflussen kann. Die geistige Behinderung wird auch dann zum Problem, wenn die Kinder die Anweisungen bei der körperlichen Untersuchung nicht verstehen. Die Herausforderung besteht darin, geeignete Protokolle sowohl für die Datenerfassung als auch für die Verarbeitung zu entwickeln, die speziell auf die Probleme dieser Bevölkerungsgruppe abzielen. Diese Protokolle müssen bei Kindern mit niedrigem Intelligenzquotienten durchführbar und verständlich sein. Informationen aus der ersten Phase dieses Projekts dienen als Input für diese zweite Phase, die darauf abzielt, die folgenden Fragen zu beantworten:

1. Welche Protokolle zur klinischen Ganganalyse sind bei Kindern mit Dravet-Syndrom am besten geeignet?
2. Welche Mobilitätsvorteile bietet die Anwendung der ausgewählten Protokolle für die 3D-Ganganalyse in der klinischen Praxis für Kinder mit Dravet-Syndrom? Dieses Projekt besteht aus 2 Phasen. Die erste Phase (1. bis 36. Monat) dient der wissenschaftlichen Forschung zur Validierung des Machbarkeitsnachweises für die Behandlung des geduckten Gangs bei Kindern mit Dravet-Syndrom. Die zweite Phase (12. - 48. Monat) ist methodischen Entwicklungen gewidmet, die die routinemäßige Anwendung der klinischen Ganganalyse im diagnostischen Schema von Kindern mit Dravet-Syndrom verbessern und den Beweis erbringen werden, dass die klinische Ganganalyse ein nützliches Instrument zur Identifizierung der wichtigsten Gangprobleme ist und angemessene Behandlungsziele bei Kindern mit Dravet-Syndrom festzulegen.

Das Gesamtdesign der Wahl für die erste Phase ist ein gemischtes Längsdesign. Eine Kohorte von Kindern mit Dravet-Syndrom wird über einen Zeitraum von 3 Jahren jährlich einer körperlichen Untersuchung und instrumentierten klinischen 3D-Ganganalysen (Kinematik, Kinetik, EMG) unterzogen. Zwei altersangepasste Kontrollgruppen werden rückwirkend eingeschlossen. Kontrollgruppen bestehen aus einer Stichprobe altersangepasster Kinder mit normaler Entwicklung und einer Stichprobe altersangepasster Kinder mit Zerebralparese, die ohne und mit AFO gehen.

Die Arbeit ist in vier Arbeitspakete gegliedert. Das erste Arbeitspaket (WP1) widmet sich der Datenerhebung und umfasst die Längsschnittuntersuchung der Kohorte von Kindern mit Dravet-Syndrom und die retrospektive Datenerhebung in den Kontrollgruppen. Die Daten werden während der ersten 3 Jahre des Projekts gesammelt. Fall-Kontroll-Studien zu den wissenschaftlichen Zielen 1 und 2 werden im zweiten Arbeitspaket (WP2) organisiert, wobei sich WP2.1 auf die Identifizierung der biomechanischen Faktoren konzentriert, die zur Entwicklung des kauernden Gangs beitragen, und WP2.2 auf die Bereitstellung von Beweisen ausgerichtet ist dass AFO den Gang verbessern kann. Das dritte Arbeitspaket (AP3) findet zeitlich synchron statt und steht im Zusammenhang mit dem dritten Forschungsziel, das darauf abzielt, den Nutzen der Einbeziehung der klinischen Ganganalyse in das diagnostische Schema von Kindern mit Dravet-Syndrom zu belegen. Das letzte Arbeitspaket (AP4), die Protokollauswahl und -optimierung, kann beginnen, wenn die wichtigsten biomechanischen Probleme in AP2.1 identifiziert wurden.