Prebiotica en probiotica tijdens definitieve behandeling met chemotherapie-radiotherapie SCC van het anale kanaal (BISQUIT) (BISQUIT)

Hoewel plaveiselcelcarcinoom (ACSCC) van het anale kanaal zeldzaam is in ontwikkelde landen, is de incidentie in Brazilië met 4% per jaar toegenomen en volgens gegevens van de Oncocenter Foundation of São Paulo (FOSP) werden 2.338 gevallen 2000 en 2016.

De standaardbehandeling voor gelokaliseerd ACSCC (zonder metastasen op afstand) is definitieve chemo-radiotherapie (Ch-RT) samen met toediening van een fluoropyrimidine (5FU of capecitabine) gecombineerd met mitomycine of cisplatine, wat genezingspercentages van 60-80% oplevert, afhankelijk van de enscenering. Wanneer er geen volledige remissie is, is chirurgische redding door middel van anale amputatie de enige potentieel genezende modaliteit. Deze strategie gaat echter gepaard met grote morbiditeit, naast negatieve emotionele en sociale gevolgen, met als gevolg een vermindering van de kwaliteit van leven. Daarom moeten interventies die de kans op genezing van ACSCC kunnen vergroten, worden onderzocht.

De belangrijkste risicofactoren voor ACSCC zijn infecties met het humaan papillomavirus (HPV) en immunosuppressie, waaronder een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Chronische HPV-infectie en HIV-geïnduceerde immunosuppressie wijzen op onderzoeksstrategieën die het immuunsysteem versterken om het risico op het ontwikkelen van ACSCC te verminderen. In de gemetastaseerde setting bleek het gebruik van immuuncontrolepuntremmers, zoals anti-programmed death protein-1 (PD1)-antilichamen, veelbelovend te zijn bij ACSCC-patiënten, met responspercentages van ongeveer 25%. Er zijn echter geen aanwijzingen voor modulatie-interventies van het immuunsysteem bij patiënten met gelokaliseerde ACSCC.

Onlangs hebben studies aangetoond dat de samenstelling van de darmmicrobiota het ontstaan ​​van colorectale kanker beïnvloedt en zelfs de effecten van chemotherapie in dit neoplasma kan verstoren. Een preklinisch onderzoek in een diermodel toonde aan dat E. coli het antitumoreffect van fluoropyrimidines, een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij colorectale kanker en ACSCC, aantast. De intestinale microbiota neemt ook deel aan een groot aantal metabolische processen (zoals reductie, hydrolyse, dehydroxylering, enz.) die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen. Sommige darmbacteriën hebben bijvoorbeeld β-glucuronidasen die glucuronide afsplitsen van de inactieve metaboliet van irinotecan (SN-38G), een medicijn dat wordt gebruikt bij gastro-intestinale tumoren, waarbij actieve metaboliet (SN38) in de darm vrijkomt, wat diarree en colitis veroorzaakt. In een experimenteel muizenmodel is aangetoond dat ciprofloxacine dit enzym remt door de met irinotecan geassocieerde diarree te onderdrukken. Mycoplasma hyorhinis codeert voor een thymidinefosforylase dat de cytostatische activiteit van pyrimidine-nucleoside-analogen sterk beperkt.

Aan de andere kant is de vervanging van de "kankerverwekkende" darmmicrobiota (Fusobacterium spp en Bacteriodes fragilis) door een beschermende microbiota (Bifidobacterium en Lactobacillus) de aanleiding geweest voor talrijke onderzoeken met prebiotica en probiotica. Volgens de International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics zijn probiotica samengesteld uit levende organismen die, wanneer toegediend, gezondheidsvoordelen bevorderen, zoals antimicrobiële werking tegen darmpathogenen, modulatie van het immuunsysteem, verlaging van het cholesterolgehalte, vermindering van colitis en preventie van dikkedarmkanker. Kefir is een voorbeeld van probiotica. Prebiotica zijn al inerte ingrediënten die verandering in de samenstelling of activiteit van de gastro-intestinale microflora bevorderen, wat gezondheidsvoordelen oplevert. Voorbeeld van prebioticum is polysaccharide inuline. Er zijn onderzoeken met deze verbindingen uitgevoerd, die veelbelovende resultaten laten zien. Een kleine, placebogecontroleerde studie waarbij B. breve breve (Yakut®) werd gebruikt bij kinderen die chemotherapie ondergingen voor verschillende neoplasmata, heeft aangetoond dat deze groep minder episodes van koorts had en minder vaak intraveneuze antibiotica gebruikte in vergelijking met controles. Er zijn ook studies die suggereren dat de verandering van de darmflora de effectiviteit van immunotherapie als een vorm van modulatie van het immuunsysteem in verschillende diermodellen van darmkanker kan verhogen. Bovendien zou het gebruik van deze strategie een modulerend effect kunnen hebben op de lokale en systemische toxiciteit van de behandeling, waardoor mogelijk de morbiditeit van de behandeling wordt verminderd, zoals reeds is gesuggereerd door onderzoeken naar baarmoederhalskanker.

Ondanks de sterke wetenschappelijke grondgedachte zijn er geen studies die het gebruik van probiotica of prebiotica hebben geëvalueerd om de effectiviteit van conventionele Ch-RT-behandeling bij ACSCC te vergroten. Daarom, gebaseerd op de veronderstelling dat er behoefte is aan onderzoek dat de genezingspercentages van de definitieve behandeling van Ch-RT in ACSCC verhoogt; ACSCC is in veel gevallen een virus-geassocieerde tumor en daarom potentieel immunogeen; immunotherapie is een veelbelovende strategie in ACSCC; en dat pre- en probiotica het immuunsysteem kunnen stimuleren door modulatie van de intestinale microbiota, en de oncologische resultaten kunnen verbeteren, stellen de onderzoekers een gerandomiseerde fase II-studie voor van het gebruik van pre-probiotica tijdens de definitieve behandeling van Ch-RT voor patiënten met ACSCC gelokaliseerd .

De primaire hypothese van deze studie is dat toevoeging van pre- en probiotica het aantal patiënten vergroot met een volledige klinische en radiologische respons na Ch-RT op ACSCC. Secundaire hypothesen zijn dat pre- en probiotica de metabolische respons verhogen die wordt gemeten door positronemissie computertomografie (PET-CT) met 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glucose fluordeoxyglucose (18-FDG) en een betere controle van lokale ziekten bevorderen na Ch-RT; en lokale en systemische toxiciteit van de behandeling verminderen.