Prebióticos e Probióticos Durante o Tratamento Definitivo com Quimioterapia-Radioterapia CEC do Canal Anal (BISQUIT) (BISQUIT)

Embora o carcinoma espinocelular de canal anal (CCSCC) seja raro em países desenvolvidos, tem apresentado aumento anual de 4% em sua incidência no Brasil e, segundo dados da Fundação Oncocentro de São Paulo (FOSP), foram diagnosticados 2.338 casos em 2000 e 2016.

O tratamento padrão para ACSCC localizado (sem metástases à distância) é quimiorradioterapia definitiva (Ch-RT) concomitante com a administração de uma fluoropirimidina (5FU ou capecitabina) combinada com mitomicina ou cisplatina, que fornece taxas de cura de 60-80%, dependendo do encenação. Quando não há remissão completa, o resgate cirúrgico por amputação anal é a única modalidade potencialmente curativa. No entanto, essa estratégia está associada a grande morbidade, além de impactos emocionais e sociais negativos, com consequente redução da qualidade de vida. Portanto, intervenções que possam aumentar a chance de cura na ACECC devem ser investigadas.

Os principais fatores de risco para ACSCC são infecções por papilomavírus humano (HPV) e imunossupressão, incluindo infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). A infecção crônica pelo HPV e a imunossupressão induzida pelo HIV apontam para estratégias de pesquisa que fortalecem o sistema imunológico para reduzir o risco de desenvolver ACSCC. No cenário metastático, o uso de inibidores de checkpoint imunológico, como anticorpos anti-proteína de morte programada-1 (PD1), mostrou-se promissor em pacientes com SCAC, promovendo taxas de resposta de aproximadamente 25%. No entanto, não há evidências de intervenções de modulação do sistema imunológico em pacientes com ACSCC localizada.

Recentemente, estudos têm demonstrado que a composição da microbiota intestinal influencia no surgimento do câncer colorretal, podendo inclusive interromper os efeitos da quimioterapia nesta neoplasia. Um estudo pré-clínico em modelo animal mostrou que a E. coli prejudicou o efeito antitumoral das fluoropirimidinas, droga utilizada no câncer colorretal e ACSCC. A microbiota intestinal também participa de um grande conjunto de processos metabólicos (como redução, hidrólise, desidroxilação, etc.) envolvidos no metabolismo de fármacos. Por exemplo, algumas bactérias intestinais possuem β-glicuronidases que clivam o glicuronídeo do metabólito inativo do irinotecano (SN-38G), droga utilizada em tumores gastrointestinais, liberando o metabólito ativo (SN38) no intestino, causando diarreia e colite. A ciprofloxacina mostrou inibir esta enzima suprimindo a diarreia associada ao irinotecano em um modelo experimental de camundongos. Mycoplasma hyorhinis codifica uma timidina fosforilase que restringe fortemente a atividade citostática dos análogos de nucleosídeos de pirimidina.

Por outro lado, a substituição da microbiota intestinal “cancerígena” (Fusobacterium spp e Bacteriodes fragilis) por uma microbiota protetora (Bifidobacterium e Lactobacillus) tem sido motivo de inúmeras investigações com prebióticos e probióticos. Segundo a Associação Científica Internacional de Probióticos e Prebióticos, os probióticos são compostos por organismos vivos que, quando administrados, promovem benefícios à saúde, como ação antimicrobiana contra patógenos intestinais, modulação do sistema imunológico, redução dos níveis de colesterol, redução de colites e prevenção de câncer colorretal. Kefir é um exemplo de probiótico. Já os prebióticos são ingredientes inertes que promovem alteração na composição ou atividade da microflora gastrointestinal, conferindo benefícios à saúde. Um exemplo de prebiótico é o polissacarídeo inulina. Estudos com esses compostos têm sido realizados, apresentando resultados promissores. Um pequeno ensaio controlado por placebo usando B. breve breve (Yakut®) em crianças submetidas a quimioterapia para uma variedade de neoplasias mostrou que esse grupo teve menos episódios de febre e menor frequência de uso de antibióticos intravenosos em comparação aos controles. Existem também estudos que sugerem que a alteração da flora intestinal pode aumentar a eficácia da imunoterapia como forma de modulação do sistema imune em diversos modelos animais de câncer colorretal. Além disso, o uso dessa estratégia poderia ter um efeito modulador na toxicidade local e sistêmica do tratamento, possivelmente reduzindo a morbidade do tratamento, como já sugerido por estudos em carcinomas cervicais.

Apesar da forte fundamentação científica, não há estudos que tenham avaliado o uso de probióticos ou prebióticos para aumentar a eficácia do tratamento convencional com Ch-RT em ACSCC. Portanto, com base nos pressupostos de que há necessidade de pesquisas que aumentem as taxas de cura do tratamento definitivo da Ch-RT em ACSCC; ACSCC é um tumor associado a vírus em muitos casos e, portanto, potencialmente imunogênico; a imunoterapia é uma estratégia promissora em ACSCC; e que os pré e probióticos podem estimular o sistema imunológico através da modulação da microbiota intestinal e melhorar os resultados oncológicos, os pesquisadores propõem um estudo randomizado de fase II do uso de pré-probióticos durante o tratamento definitivo de Ch-RT para pacientes com ACSCC localizado .

A principal hipótese deste estudo é que a adição de pré e probióticos aumenta a proporção de pacientes com resposta clínica e radiológica completa após Ch-RT para ACSCC. As hipóteses secundárias são de que os pré e probióticos aumentam a resposta metabólica medida pela tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) com 18F-2-fluoro-2-desoxi-D-glicose fluorodesoxiglicose (18-FDG) e promovem maior controle da doença local após Ch-RT; e reduzir a toxicidade local e sistêmica do tratamento.