Prebiotyki i probiotyki w trakcie ostatecznego leczenia chemioterapią-radioterapią SCC kanału odbytu (BISQUIT) (BISQUIT)

Chociaż rak płaskonabłonkowy kanału odbytu (ACSCC) występuje rzadko w krajach rozwiniętych, w Brazylii odnotowano 4% roczny wzrost zachorowań, a według danych Oncocenter Foundation of São Paulo (FOSP) zdiagnozowano 2338 przypadków 2000 i 2016.

Standardowym sposobem leczenia ACSCC zlokalizowanego (bez przerzutów odległych) jest ostateczna chemioradioterapia (Ch-RT) połączona z podaniem fluoropirymidyny (5FU lub kapecytabiny) w skojarzeniu z mitomycyną lub cisplatyną, co zapewnia odsetek wyleczeń na poziomie 60-80% w zależności od inscenizacja. Gdy nie ma całkowitej remisji, ratunek chirurgiczny poprzez amputację odbytu jest jedyną potencjalnie leczniczą metodą. Strategia ta wiąże się jednak z dużą chorobowością, oprócz negatywnych skutków emocjonalnych i społecznych, a w konsekwencji obniżeniem jakości życia. Dlatego należy zbadać interwencje, które mogą zwiększyć szansę na wyleczenie w ACSCC.

Głównymi czynnikami ryzyka ACSCC są zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) i immunosupresja, w tym zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Przewlekła infekcja HPV i immunosupresja wywołana przez HIV wskazują na strategie badawcze, które wzmacniają układ odpornościowy, aby zmniejszyć ryzyko rozwoju ACSCC. W przypadku przerzutów wykazano, że stosowanie inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego, takich jak przeciwciała przeciwko białku zaprogramowanej śmierci 1 (PD1), jest obiecujące u pacjentów z ACSCC, zwiększając odsetek odpowiedzi na poziomie około 25%. Jednak nie ma dowodów na interwencje modulacyjne układu odpornościowego u pacjentów z zlokalizowanym ACSCC.

Ostatnio badania wykazały, że skład mikrobiomu jelitowego wpływa na wystąpienie raka jelita grubego, a nawet może zaburzać efekty chemioterapii w tym nowotworze. Badanie przedkliniczne na modelu zwierzęcym wykazało, że E. coli osłabia działanie przeciwnowotworowe fluoropirymidyn, leku stosowanego w raku jelita grubego i ACSCC. Mikroflora jelitowa uczestniczy również w wielu procesach metabolicznych (takich jak redukcja, hydroliza, dehydroksylacja itp.) związanych z metabolizmem leków. Na przykład niektóre bakterie jelitowe mają β-glukuronidazy, które rozszczepiają glukuronid z nieaktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38G), leku stosowanego w nowotworach przewodu pokarmowego, uwalniając aktywny metabolit (SN38) w jelicie, powodując biegunkę i zapalenie okrężnicy. Wykazano, że cyprofloksacyna hamuje ten enzym poprzez tłumienie biegunki związanej z irynotekanem w modelu doświadczalnym na myszach. Mycoplasma hyorhinis koduje fosforylazę tymidynową, która silnie ogranicza aktywność cytostatyczną analogów nukleozydów pirymidynowych.

Z drugiej strony zastąpienie „rakotwórczej” mikroflory jelitowej (Fusobacterium spp i Bacteriodes fragilis) przez mikroflorę ochronną (Bifidobacterium i Lactobacillus) było powodem licznych badań nad prebiotykami i probiotykami. Według Międzynarodowego Stowarzyszenia Naukowego Probiotyków i Prebiotyków probiotyki składają się z żywych organizmów, które po podaniu promują korzyści zdrowotne, takie jak działanie przeciwdrobnoustrojowe na patogeny jelitowe, modulację układu odpornościowego, obniżenie poziomu cholesterolu, zmniejszenie zapalenia okrężnicy i zapobieganie raka jelita grubego. Przykładem probiotyku jest kefir. Już prebiotyki są obojętnymi składnikami, które sprzyjają zmianom w składzie lub aktywności mikroflory przewodu pokarmowego, zapewniając korzyści zdrowotne. Przykładem prebiotyku jest inulina polisacharydowa. Przeprowadzono badania z tymi związkami, które dały obiecujące wyniki. Niewielkie, kontrolowane placebo badanie z użyciem B. breve breve (Yakut®) u dzieci poddawanych chemioterapii z powodu różnych nowotworów wykazało, że w tej grupie występowało mniej epizodów gorączki i rzadziej stosowano dożylne antybiotyki w porównaniu z grupą kontrolną. Istnieją również badania sugerujące, że zmiana flory jelitowej może zwiększyć skuteczność immunoterapii jako formy modulacji układu odpornościowego w kilku zwierzęcych modelach raka jelita grubego. Ponadto zastosowanie tej strategii może mieć modulujący wpływ na miejscową i ogólnoustrojową toksyczność leczenia, prawdopodobnie zmniejszając chorobowość leczenia, jak już sugerowano w badaniach nad rakiem szyjki macicy.

Pomimo mocnych przesłanek naukowych nie ma badań oceniających zastosowanie probiotyków lub prebiotyków w celu zwiększenia skuteczności konwencjonalnego leczenia Ch-RT w ACSCC. Dlatego opierając się na założeniach, że istnieje potrzeba badań, które zwiększą odsetek wyleczeń ostatecznego leczenia Ch-RT w ACSCC; ACSCC jest w wielu przypadkach nowotworem związanym z wirusem, a zatem potencjalnie immunogennym; obiecującą strategią w ACSCC jest immunoterapia; oraz że pre- i probiotyki mogą stymulować układ odpornościowy poprzez modulację mikroflory jelitowej i poprawiać wyniki onkologiczne, badacze proponują randomizowane badanie fazy II dotyczące stosowania pre-probiotyków podczas ostatecznego leczenia Ch-RT u pacjentów z ACSCC zlokalizowanym .

Podstawową hipotezą tego badania jest to, że dodanie pre- i probiotyków zwiększa odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią kliniczną i radiologiczną po Ch-RT na ACSCC. Wtórne hipotezy są takie, że pre- i probiotyki zwiększają odpowiedź metaboliczną mierzoną za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET-CT) z 18F-2-fluoro-2-deoksy-D-glukozą, fluorodeoksyglukozą (18-FDG) i sprzyjają większej kontroli choroby miejscowej po Ch-RT; oraz zmniejszać miejscową i ogólnoustrojową toksyczność leczenia.