Een veiligheids- en farmacokinetische studie van AG-881 bij gezonde mannelijke deelnemers na toediening van een enkelvoudige orale dosis van [14C] AG-881 en gelijktijdige intraveneuze microdosis van [13C315N3] AG-881

Inclusiecriteria:

• In staat om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen en te begrijpen en zich te houden aan de studiebeperkingen, inclusief opsluiting, en zich te houden aan alle studieprocedures;
• Mannen van elk ras, tussen 18 en 55 jaar oud, inclusief;
• Body mass index tussen 18,0 en 32,0 kilogram per vierkante meter (kg/m^2), inclusief, en een totaal lichaamsgewicht tussen 50 en 100 kg, inclusief;
• In goede gezondheid, bepaald door geen klinisch significante bevindingen uit de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties (congenitale niet-hemolytische hyperbilirubinemie [bijv. verdenking van het syndroom van Gilbert op basis van totale en directe bilirubine] is niet acceptabel) bij Screening en/of Check-in (Dag -1), zoals beoordeeld door de Onderzoeker (of aangewezen persoon);
• Alanineaminotransferase (ALT; op of binnen normale limieten [WNL]), aspartaataminotransferase (AST; op of binnen normale limieten), alkalische fosfatase (ALP; <1,5 × bovengrens van normaal [ULN]), bilirubine (op of onder WNL ). Op elk tijdstip is één herhalingsbeoordeling toegestaan;
• Mannelijke deelnemers stemmen ermee in anticonceptie te gebruiken;
• Stemt ermee in zich te onthouden van elk alcoholgebruik, beginnend 48 uur vóór het inchecken (dag -1) en doorgaand tot ontslag;
• Geschiedenis van minimaal één stoelgang per dag;
• Adequate perifere veneuze toegang.

Uitsluitingscriteria:

• Significante geschiedenis of klinische manifestatie van een metabole, allergische, dermatologische, hepatische, nier-, hematologische, pulmonale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, neurologische, respiratoire, endocriene of psychiatrische stoornis, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon);
• Geschiedenis van significante overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor een geneesmiddel, voedsel of andere stof, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon);
• Geschiedenis van maag- of darmoperaties of -resecties die mogelijk de absorptie en/of uitscheiding van oraal toegediende geneesmiddelen zouden veranderen (ongecompliceerde appendectomie en herstel van een hernia zijn toegestaan);
• Heeft een grote chirurgische ingreep ondergaan binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening;
• Geschiedenis van alcoholisme of misbruik van drugs/chemicaliën binnen 2 jaar voorafgaand aan het inchecken (dag -1);
• Voorgeschiedenis van ernstige en/of ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of andere factoren die het risico op lang-QT-syndroom verhogen, of medicijnen gebruiken of van plan zijn te gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of voorgeschiedenis van onverklaarbare syncopale voorvallen of familiale voorgeschiedenis van onverklaarbaar overlijden bij jongere;
• Heeft na ten minste 5 minuten rust in rugligging bij screening een systolische bloeddrukwaarde van ≥140 millimeter kwik (mmHg) OF een diastolische bloeddrukwaarde van ≥90 mmHg;
• Een voor de hartslag gecorrigeerd QT-interval volgens de methode van Fridericia (QTcF) van ≥450 milliseconden (ms);
• Alcoholgebruik >21 eenheden per week. Eén eenheid alcohol is gelijk aan 360 millimeter bier, 45 ml sterke drank of 150 ml wijn;
• Positieve urinedrugscreening bij de screening of positief alcoholademtestresultaat of positieve urinedrugscreening bij het inchecken (dag -1);
• Positief hepatitispanel en/of positieve humaan immunodeficiëntievirustest;
• Deelname aan een klinisch onderzoek met toediening van een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) in de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is), voorafgaand aan de dosering;
• Medicijnen/producten waarvan bekend is dat ze de absorptie, het metabolisme of de eliminatieprocessen van geneesmiddelen veranderen, inclusief sint-janskruid, binnen 30 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) gebruiken of van plan zijn te gebruiken, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als aanvaardbaar wordt beschouwd. );
• Medicijnen/producten op recept gebruiken of van plan zijn te gebruiken binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1), tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) aanvaardbaar wordt geacht;
• Binnen 30 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) medicijnen/producten met vertraagde afgifte gebruiken of gebruiken waarvan wordt aangenomen dat ze nog steeds actief zijn, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als aanvaardbaar wordt beschouwd;
• Medicijnen/producten zonder recept gebruiken of van plan zijn te gebruiken, waaronder vitaminen, mineralen en fytotherapeutische/kruiden/plantaardige preparaten binnen 7 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1), tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als acceptabel wordt beschouwd;
• Gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 3 maanden voorafgaand aan Check-in (Dag -1), of positieve cotinine bij Screening of Check-in (Dag -1);
• Ontvangst van bloedproducten binnen 2 maanden voorafgaand aan Check-in (Dag -1);
• Donatie van bloed vanaf 3 maanden voorafgaand aan Screening, plasma vanaf 2 weken voorafgaand aan Screening of bloedplaatjes vanaf 6 weken voorafgaand aan Screening;
• eerder dit onderzoek of een ander onderzoek naar AG-881 hebben voltooid of zich hebben teruggetrokken, en eerder het onderzoeksproduct hebben ontvangen;
• Deelnemers met blootstelling aan significante diagnostische of therapeutische straling (bijv. seriële röntgenfoto's, computertomografiescan, bariummaaltijd) of huidig ​​werk in een baan waarvoor bewaking van blootstelling aan straling vereist is binnen 12 maanden voorafgaand aan het inchecken (dag -1);
• Deelnemers die hebben deelgenomen aan een onderzoek naar radioactief gelabelde geneesmiddelen waarvan de blootstelling bekend is bij de onderzoeker in de afgelopen 4 maanden voorafgaand aan opname in de kliniek voor dit onderzoek of die hebben deelgenomen aan een onderzoek naar radioactief gemerkte geneesmiddelen waarvan de blootstelling niet bekend is bij de onderzoeker in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan opname in de kliniek voor dit onderzoek. De totale blootstelling van 12 maanden van dit onderzoek en maximaal 2 andere eerdere radioactief gelabelde onderzoeken binnen 4 tot 12 maanden voorafgaand aan dit onderzoek zullen binnen de door de Code of Federal Regulations (CFR) aanbevolen niveaus vallen die als veilig worden beschouwd, volgens de titel van de Verenigde Staten (VS). 21 CFR 361.1: minder dan 5.000 millirems (mrem) jaarlijkse blootstelling van het hele lichaam, rekening houdend met de halfwaardetijden van de eerder ontvangen radioactief gelabelde onderzoeksgeneesmiddelen;
• Is een werknemer van, of een direct familielid van een werknemer van, de onderzoekslocatie of de Sponsor;
• Deelnemers die naar de mening van de onderzoeker (of aangewezen persoon) geen deel zouden moeten uitmaken van dit onderzoek.