De Edinburgh Lung Fibrosis Molecular Endotyping (ELFMEN) -studie (ELFMEN)

ACHTERGROND

Idiopathische longfibrose (IPF) is een progressieve vorm van longlittekens waarvoor geen bewezen behandeling bestaat. Steroïden en andere potentieel toxische medicijnen worden vaak gebruikt, maar hun werkzaamheid is onzeker. De behandeling van patiënten met IPF is bijzonder complex omdat er ten eerste een aantal nauw verwante fibroserende longaandoeningen zijn die op IPF 'lijken' maar waarbij de prognose over het algemeen beter is en vaker op steroïden reageren en ten tweede zelfs binnen de patiëntengroep bij IPF is er een variabiliteit in de snelheid van progressie, zodat het moeilijk is om individuele patiënten een redelijke schatting van de prognose te geven.

Momenteel is het beste dat de onderzoekers patiënten met IPF of waarschijnlijk IPF kunnen bieden, seriële meting van de longfunctie in de loop van de tijd en observatie van achteruitgang. De onzekerheid met betrekking tot de prognose en progressie van de ziekte bij een bepaalde patiënt is enorm verontrustend voor zowel het individu als de clinicus. Een veel krachtiger hulpmiddel zou een meting of 'biomarker' van ziekteactiviteit zijn die men zou kunnen volgen vanaf het moment van diagnose en gedurende de ziekte en die een achteruitgang van de longfunctie of een slechte prognose voorspelde. Deze biomarker (of biomarkers) kunnen moleculen omvatten die verband houden met ontsteking en littekenvorming in bloed of longvloeistof, nieuwe, meer gevoelige metingen van de longfunctie (bijv. de zes minuten durende wandeltest) of nieuwe niet-invasieve beeldvormingsmethoden. Eenmaal vastgesteld, zou een robuuste biomarker verschillende belangrijke functies vervullen, waaronder:

1. Een manier om definitieve IPF te onderscheiden van andere nauw verwante aandoeningen;
2. Indeling van personen met IPF in 'goede' en 'slechte' prognose
3. Identificatie van doelen voor mogelijke nieuwe therapieën bij IPF

4. Een marker van ziekterespons op geneesmiddelen die worden gebruikt in therapeutische onderzoeken bij IPF.

   DOEL Het prospectief bestuderen van nieuwe bloed- en longbiomarkers van ziekteactiviteit bij patiënten met IPF en andere interstitiële longaandoeningen

   ONDERZOEKSOPZET Inclusiecriteria Patiënten die de Edinburgh Royal Infirmary en de Western General Hospital longfibroseklinieken bijwonen of doorverwezen met een diagnose van definitieve of waarschijnlijke idiopathische longfibrose. Ter vergelijking zullen ook patiënten met andere idiopathische interstitiële pneumonieën, overgevoeligheidspneumonitis, asbestose of interstitiële longziekte geassocieerd met bindweefselaandoeningen worden gerekruteerd, aangezien deze aandoeningen vaak een vergelijkbare klinische presentatie hebben als IPF, maar een meer variabele prognose. Alle klinische gegevens van deze patiënten worden al verzameld in een door REC goedgekeurde klinische database (REC 06/S0703/53). Patiënten van 18 tot en met 99 jaar.

   Uitsluitingscriteria en beperkingen Kandidaten die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn voor inschrijving of waarschijnlijk niet zullen voldoen aan de vereisten van dit onderzoek, zullen worden uitgesloten.

   De biomarkers omvatten testen die de activiteit van circulerende ontstekingscellen in het bloed in laboratoriumomstandigheden testen. Er is relatief veel bloed nodig (tot 80 ml per keer) om voldoende van deze ontstekingscellen te zuiveren voor gebruik in laboratoriumonderzoek. Er wordt echter verwacht dat naarmate gegevens worden verzameld, daaropvolgende experimenten kunnen worden verfijnd zodat er minder bloed nodig is.

   Er zal niet meer dan 320 ml bloed worden afgenomen over een periode van 12 maanden van een studiedeelnemer voor onderzoeksdoeleinden. Er zal gedurende een periode van twaalf maanden niet meer dan 100 ml bloed worden afgenomen bij een studiedeelnemer met matige of ernstige bloedarmoede, gedefinieerd als een hemoglobine >10% onder de ondergrens van normaal. Bloedarmoede is geen erkende complicatie van idiopathische longfibrose.

   Deelnemers die ongeschikt worden geacht voor bronchoscopie, op basis van gevestigde nationale en lokale richtlijnen, zullen worden uitgesloten van dit aspect van het onderzoek.

   WAT GEBEURT ER MET DE ONDERZOEKSDEELNEMERS

   * geeft routinematig klinisch onderzoek aan dat wordt uitgevoerd bij alle patiënten met IPF of een andere interstitiële longziekte

   • geeft onderzoeksonderzoeken aan, waarvan sommige kunnen worden uitgevoerd als onderdeel van routinematige klinische zorg

   Binnen 1 maand na presentatie of werving aan de studie ondergaan deelnemers:

   *Bloedmonsters voor routinematige biochemie, hematologie, auto-immuunscreening en andere klinisch relevante tests

   *Volledige longfunctietesten en stapsgewijze looptest

   *HRCT-scan

   •Bronchoalveolaire lavage (BAL) - houd er rekening mee dat dit kan worden uitgevoerd voor klinische diagnostische indicaties bij veel patiënten met verdenking op IPF.

   •Bloedmonster voor biomarkers (gemiddeld 40ml, niet >80ml)

   Drie maanden na de werving ondergaan de deelnemers:

   *Bloedmonster voor biomarkers (gemiddeld 40ml, niet >80ml)

   Zes maanden na de werving ondergaan de deelnemers:

   • Bloedmonster voor biomarkers (gemiddeld 40 ml, niet >80 ml)

   9 maanden na de werving ondergaan de deelnemers:

   •Bloedmonster voor biomarkers (gemiddeld 40ml, niet >80ml)

   12 maanden na de werving ondergaan de deelnemers:

   •Bronchoalveolaire lavage

   •Bloedmonster voor biomarkers (gemiddeld 40ml, niet >80ml)

   Daarna elke 6 maanden herhaald gedurende maximaal 3 jaar, ondergaan de deelnemers:

   •Bloedmonster voor biomarkers (gemiddeld 40ml, niet >80ml)

   Bij patiënten die een longbiopsie ondergaan voor klinische indicaties, zal gereseceerd longweefsel dat door de patholoog niet kritisch wordt geacht voor het diagnostisch proces, d.w.z. overtollig vers weefsel, worden gebruikt voor onderzoeksdoeleinden. Om ervoor te zorgen dat dit veilig wordt bereikt, wordt overtollig longweefsel opgeslagen en niet gebruikt voor onderzoek totdat de patholoog heeft bevestigd dat het beschikbare materiaal voldoende is voor klinische doeleinden. In de praktijk betekent dit een monster van vers weefsel uit de 'stapelranden' van het gereseceerde preparaat. Met formaline gefixeerd gearchiveerd weefsel van proefpersonen zal worden opgenomen voor gebruik in dit onderzoek. Dit protocol werd gebruikt in een eerdere ethisch goedgekeurde studie (09/S1101/52, Moleculaire markers van hypoxie, celbeschadiging en fibrose in longweefsel. Deze studie eindigde op 31/3/15 na het verzamelen van 40 opeenvolgende verse monsters van longfibrose zonder incidenten.

   STUDIERESULTATEN (zie eindpunten) Identificatie van prognostische biomarkers in alle entiteiten van ILD inclusief IPF die ziekteprogressie en overlijden definiëren Identificatie van nieuwe ziekte-entiteitsclusters gedefinieerd door klinische, beeldvormende en moleculaire kenmerken