Nous-209 genetisch vaccin voor de behandeling van microsatelliet onstabiele solide tumoren

Inclusiecriteria voor cohorten A en B (fase I):

Om in aanmerking te komen voor deelname aan fase I van deze studie (cohorten A en B) moet de proefpersoon:

1. Eerder bewezen microsatelliet instabiliteit-hoog (MSI-H) of mismatch reparatie deficiënt (dMMR) status (bevestigend testen is niet vereist).

   • dMMR/MSI-testen - Proefpersonen komen in aanmerking voor de gecombineerde behandeling in Cohort A en B op basis van eerdere diagnose voor MSI-status. MSI-statusdiagnose had lokaal moeten worden uitgevoerd door CLIA-gecertificeerde immunohistochemie (IHC) of NGS- of PCR-gebaseerde tests.

A. Proefpersonen met inoperabele of gemetastaseerde, microsatelliet instabiliteit hoog (MSI-H) of mismatch-reparatiedeficiënte CRC-, maag- of G-E-junctietumoren die zijn gevorderd na eerdere behandeling (2e of latere behandelingslijn) of B. Proefpersonen met inoperabele of gemetastaseerde, microsatelliet instabiliteit hoog (MSI-H) of mismatch repair deficiënte CRC, maag- of G-E-junctietumoren die chemotherapie moeten hebben geweigerd of niet in aanmerking komen voor chemotherapie; of voor wie een klinische proef met een onderzoeksgeneesmiddel plus pembrolizumab door de onderzoeker geschikt wordt geacht (eerste behandelingslijn).

3. ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. 4. Een levensverwachting hebben van minimaal 6 maanden. 5. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

6. De toxische effecten van de meest recente eerdere chemotherapie zijn verdwenen tot graad 1 of minder (behalve alopecia). Als de proefpersoon een grote operatie of bestraling heeft ondergaan, moet hij hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep.

7. Voldoende hematologische en bloedchemische waarden hebben, zoals aangegeven in tabel 1.

Tabel 1: Adequate hematologische en chemische laboratoriumwaarden voor fase I Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1000 / mm3 Bloedplaatjes >100.000 / mm3 Hemoglobine >9 g/dL of >5,6 mmol/L - 2 weken zonder transfusies ASAT of ALAT ≤2,5 x ULN Proefpersoon met levermetastasen ≤5 ULN Alkalische fosfatase ≤5 x ULN Creatinineklaring (berekend door Cockcroft Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting) ≥50 ml/min 8. Niet eerder behandeld met een (gelicentieerde of experimentele) anti-PD-1- of anti-PD-L1-checkpointremmer.

9. Moet akkoord gaan met een eerste biopsie bij aanvang van een laesie waarvan een biopsie kan worden uitgevoerd met een aanvaardbaar klinisch risico (zoals beoordeeld door de onderzoeker in overleg met de interventionele radioloog of endoscopist). Een ouder (niet ouder dan 6 maanden) formaline-gefixeerd paraffine-ingebedd (FFPE) monster van locaties die voorafgaand aan de biopsie niet zijn bestraald, kan worden geaccepteerd.

10. Moet akkoord gaan met een tweede biopsie tijdens de behandeling die alleen zal worden genomen als dit geen onaanvaardbaar klinisch risico inhoudt en/of als dit technisch haalbaar is, zoals beoordeeld door de onderzoeker in overleg met de interventionele radioloog of endoscopist.

11. Deelnemers met meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1. 12. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

13. Vruchtbare vrouwen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de gehele duur van het onderzoek tot 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab en 60 dagen na de laatste dosis vaccin (zie paragraaf 6.10).

14. Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf de eerste dosis vaccin tot 60 dagen na de laatste dosis vaccin (zie paragraaf 6.10).

15. Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​schriftelijk toestemmingsformulier te ondertekenen.

Inclusiecriteria voor cohort C (fase II)

Om in aanmerking te komen, moet het onderwerp:

1. Het vermogen hebben om te begrijpen en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming (ICF) voor het onderzoek te geven.

2. eerder bewezen microsatellite instability-high (MSI-H) of mismatch repair deficient (dMMR) status (bevestigend testen is niet vereist);

   • dMMR/MSI-testen: proefpersonen komen in aanmerking voor de gecombineerde behandeling op basis van eerdere diagnose van dMMR/MSI-status. dMMR/MSI-statusdiagnose moet lokaal worden uitgevoerd in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan studiedag 1, door IHC- of NGS- of PCR-gebaseerde tests die zijn gecertificeerd volgens lokale vereisten.

3. Proefpersonen met lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd, microsatelliet instabiliteit hoog (MSI-H) of mismatch repair deficient (dMMR) CRC die in aanmerking komen voor anti-PD-1 1e lijnsbehandeling.
4. ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
5. Heb een levensverwachting van minimaal 6 maanden.
6. Een prestatiestatus hebben van 0 - 2 op de prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. De toxische effecten van de meest recente eerdere chemotherapie zijn verdwenen tot graad 2 of minder (behalve alopecia). Als de proefpersoon een grote operatie of bestraling heeft ondergaan, moet hij hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep.
8. Voldoende hematologische en bloedchemische waarden hebben voor fase II, zoals aangegeven in tabel 2: Geschiktheidscriteria: hematologische en bloedchemische waarden.
9. Niet eerder zijn behandeld met een (gelicentieerde of experimentele) anti-PD-1- of anti-PD-L1-checkpointremmer.
10. Voor maximaal 15 personen in cohort C en maximaal 10 personen in cohort D met het nieuwe vaccinatieschema (d.w.z. GAd prime in week 1, MVA-boosts in week 2, 4 en 7) alleen op geselecteerde locaties: ga akkoord met een biopsie bij aanvang van een laesie waarvan een biopsie kan worden uitgevoerd met een aanvaardbaar klinisch risico (zoals beoordeeld door de onderzoeker in overleg met de interventieradioloog of endoscopist). Een ouder (niet ouder dan 6 maanden) FFPE-monster van locaties die voorafgaand aan de biopsie niet zijn bestraald, kan worden geaccepteerd.
11. Meetbare ziekte hebben volgens RECIST versie 1.1.
12. Proefpersonen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.

13. Vrouwen: niet zwanger zijn [zie bijlage 6], geen borstvoeding geven, en minimaal aan één van de volgende voorwaarden voldoen:

    • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 6 OF
    • Een WOCBP die ermee instemt om tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling zeer effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken zoals beschreven in bijlage 6, en gedurende deze periode af te zien van eiceldonatie.
14. Mannelijke proefpersonen: stem ermee in om tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een anticonceptiemiddel te gebruiken zoals beschreven in Bijlage 6 van dit protocol en onthoud tijdens deze periode van het doneren van sperma.

Inclusiecriteria voor cohort D (fase II):

Om in aanmerking te komen, moet het onderwerp:

1. Het vermogen hebben om te begrijpen en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming (ICF) voor het onderzoek te geven.

2. eerder bewezen microsatellite instability-high (MSI-H) of mismatch repair deficient (dMMR) status (bevestigend testen is niet vereist);

   • dMMR/MSI-testen: proefpersonen komen in aanmerking voor de gecombineerde behandeling op basis van eerdere diagnose van dMMR/MSI-status. dMMR/MSI-statusdiagnose moet lokaal worden uitgevoerd in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan studiedag 1, door IHC- of NGS- of PCR-gebaseerde tests die zijn gecertificeerd volgens lokale vereisten.

3. Proefpersonen met lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde MSI-H/dMMR CRC die radiografische progressie (PD) hebben gehad na een beste respons van stabiele ziekte (SD) of beter op/na anti-PD1-behandeling.
4. Mogelijk vooruitgang geboekt met aanvullende goedgekeurde therapie.
5. ≥18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
6. Heb een levensverwachting van minimaal 6 maanden.
7. Een prestatiestatus hebben van 0 - 2 op de prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. De toxische effecten van de meest recente eerdere chemotherapie zijn verdwenen tot graad 2 of minder (behalve alopecia). Als de proefpersoon een grote operatie of bestraling heeft ondergaan, moet hij hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep.

9. Voldoende hematologische en bloedchemische waarden hebben voor fase II, zoals aangegeven in tabel 2: Geschiktheidscriteria: hematologische en bloedchemische waarden.

   Tabel 2: Geschiktheidscriteria: hematologische en bloedchemische waarden:

   Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1500 / mm3 Bloedplaatjes >70.000 / mm3 Hemoglobine >8 g/dL ASAT of ALAT ≤5 x ULN Proefpersoon met levermetastasen ≤5 x ULN Proefpersoon zonder levermetastasen ≤2,5 x ULN ULN: bovengrens van normaal ; AST: aspartaataminotransferase; ALT: Alanine-aminotransferase

10. Voor maximaal 15 proefpersonen in cohort C en voor maximaal 10 proefpersonen in cohort D met het nieuwe vaccinatieschema (d.w.z. GAd prime in week 1, MVA-boosts in week 2, 4 en 7) alleen op geselecteerde locaties: ga akkoord met een biopsie bij aanvang van een laesie waarvan een biopsie kan worden uitgevoerd met een aanvaardbaar klinisch risico (zoals beoordeeld door de onderzoeker in overleg met de interventieradioloog of endoscopist). Een ouder (niet ouder dan 6 maanden) FFPE-monster van locaties die voorafgaand aan de biopsie niet zijn bestraald, kan worden geaccepteerd.
11. Meetbare ziekte hebben volgens RECIST versie 1.1.
12. Proefpersonen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.

13. Vrouwen: niet zwanger zijn [zie bijlage 6], geen borstvoeding geven, en minimaal aan één van de volgende voorwaarden voldoen:

    • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 6 OF
    • Een WOCBP die ermee instemt om tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling zeer effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken zoals beschreven in bijlage 6, en gedurende deze periode af te zien van eiceldonatie.
14. Mannelijke proefpersonen: stem ermee in om tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een anticonceptiemiddel te gebruiken zoals beschreven in Bijlage 6 van dit protocol en onthoud tijdens deze periode van het doneren van sperma.

Uitsluitingscriteria voor cohorten A en B (fase I):

De proefpersoon moet worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als hij/zij:

1. Heeft een voorgeschiedenis van actieve of vermoedelijke auto-immuunziekten, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis [bijv. Wegener-granulomatose]) of CZS of motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. syndroom van Guillain-Barre en myasthenia gravis, multiple sclerose) of auto-immuunthyroïditis. Proefpersonen met lichte, goed gecontroleerde hypothyreoïdie kunnen worden ingeschreven. Auto-immuundiagnoses die hier niet worden vermeld, moeten worden goedgekeurd door de medische monitor van het onderzoek.
2. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (geen bewijs hebben van progressie door middel van beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en enige verslechtering van neurologische symptomen ten opzichte van de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen, en u gebruikt geen steroïden gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan pembrolizumab.
3. Zal naar verwachting enige vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie vereisen tijdens het onderzoek, behalve de onderzoeksgeneesmiddelen.
4. Krijgt binnen 4 weken na toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen groeifactoren, waaronder, maar niet beperkt tot, granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), erytropoëtine, enz.
5. Eerdere behandeling gehad met een anti-PD-1-, of PD-L1- of PD-L2-middel of een antilichaam gericht op andere immunoregulerende receptoren of mechanismen.
6. Heeft ascites. Een proefpersoon die klinisch stabiel is na behandeling voor deze aandoening (inclusief therapeutische paracentese niet meer dan eenmaal per week) komt in aanmerking.
7. Heeft een diagnose die in verband is gebracht met immunodeficiëntie.
8. Eerdere bestraling gehad bij meer dan 50% van alle nodale groepen.
9. Is een onderwerp met een intra-abdominaal abces.
10. Is een patiënt met gastro-intestinale obstructie die een electieve of spoedoperatie vereist.
11. Binnen 4 weken na de eerste dosis pembrolizumab een grote operatie ondergaan, uitgezonderd kleine ingrepen (bijv. tandheelkundig werk, huidbiopsie), plexus coeliacusblokkade en plaatsing van een galstent.
12. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek of binnen 12 weken als het onderzoeksmiddel immunotherapie was.
13. Heeft binnen 30 dagen na de start van pembrolizumab een vaccinatie met levend virus gekregen. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan.
14. Gebruikte immunosuppressiva in de afgelopen 3 maanden vanaf de inschrijving.
15. Een proefpersoon die chronische systemische steroïden gebruikt, zal van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met astma die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders, geïnhaleerde steroïden of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten.
16. Heeft een actieve ernstige infectie die therapie vereist.
17. Heeft een bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
18. Heeft bekende actieve hepatitis B of C. Actieve hepatitis B wordt gedefinieerd als een bekend positief HBsAg-resultaat. Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd door een bekend positief Hep C Ab-resultaat en bekende kwantitatieve HCV-RNA-resultaten die hoger zijn dan de onderste detectielimieten van de assay.
19. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon of de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend Onderzoeker.
20. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
21. Is, op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming, een regelmatige gebruiker (inclusief "recreatief gebruik") van illegale drugs of had een recente geschiedenis (in het afgelopen jaar) van middelenmisbruik (inclusief alcohol). Het gebruik van marihuana op medisch voorschrift is toegestaan ​​volgens de federale en staatswetten.
22. Heeft een chronische ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, chronisch hartfalen, coronaire hartziekte, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
23. Heeft een voorgeschiedenis van anafylaxie als reactie op een vaccinatie.
24. Heeft een voorgeschiedenis van allergie voor ei-eiwitten.
25. Is een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft.
26. Heeft een bekende voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, behalve als de patiënt een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van terugkeer van die ziekte gedurende 2 jaar sinds de start van die therapie.

Opmerking: de vereiste tijd is niet van toepassing op proefpersonen die met succes een definitieve resectie hebben ondergaan van basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers.

Uitsluitingscriteria voor cohort C en D (fase II)

De proefpersoon moet worden uitgesloten van deelname als hij/zij:

1. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige auto-immuunziekte of auto-immuunziekte die actieve systemische therapie vereist, met uitzondering van thyroïditis of psoriasis.
2. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (geen bewijs hebben van progressie door middel van beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en enige verslechtering van neurologische symptomen ten opzichte van de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrotende hersenmetastasen, en u gebruikt geen steroïden gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan pembrolizumab.
3. Zal naar verwachting enige vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie vereisen tijdens het onderzoek, behalve de onderzoeksgeneesmiddelen. Alleen cohort C: eerder adjuvante behandeling gehad met een anti-PD-1-, of PD-L1- of PD-L2-middel of een antilichaam gericht op andere immunoregulerende receptoren of mechanismen.
4. Alleen cohort D: Had ernstige immuungerelateerde bijwerkingen (graad 3 of 4) met eerdere immuuncontrolepunttherapie, die symptomatisch waren en langdurige immunosuppressie vereisten (> 6 weken).
5. Had eerder een allogene weefsel- of solide orgaantransplantatie.
6. Heeft een actieve klinisch significante interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis die behandeling met systemische steroïden vereist en/of waarvan de pulsoximetrie minder dan 92% "op kamerlucht" is.
7. Heeft symptomatische ascites. Een proefpersoon die klinisch stabiel is na behandeling voor deze aandoening (inclusief therapeutische paracentese niet meer dan eenmaal per week) komt in aanmerking.
8. Heeft een bekende medische voorgeschiedenis van hiv-infectie of een bekende medische voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids). HIV-testen zijn niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
9. Eerdere radiotherapie gehad binnen 2 weken na inschrijving, of binnen 4 weken na inschrijving in het geval van bestraling van het centrale zenuwstelsel (CZS), waarvoor ≥4 weken wash-out vereist is. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Sommige gevallen van lokale radiotherapie kunnen worden toegestaan ​​met toestemming van de Medische Monitor.
10. Immunosuppressie heeft die het voortgezette gebruik van systemische (bij een prednison-dosis equivalent van >10 mg) of topische steroïden op of nabij de geplande intramusculaire injectieplaats impliceert, of het gebruik van immunosuppressiva voor een gelijktijdige aandoening in de 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling. Inhalatie- en oogdruppelbevattende corticosteroïden zijn toegestaan.
11. Heeft binnen 30 dagen na de start van pembrolizumab een vaccinatie met levend virus gekregen. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan. Covid-19-vaccins zijn toegestaan ​​onder de volgende richtlijnen: mRNA Covid-19-vaccins zijn toegestaan ​​als ze meer dan 2 weken voorafgaand aan Studiedag 1 worden toegediend, en op Covid19 Adenovirus gebaseerde vaccins worden geaccepteerd als ze ten minste 6 maanden vóór Studiedag 1 worden toegediend. Voor alle andere Covid-19-vaccins of symptomatische behandelingen kunt u contact opnemen met de Medische Monitor van de studie.
12. Heeft een actieve ernstige infectie die therapie vereist.
13. Heeft een actieve HBV- of HCV-infectie die behandeling vereist, of loopt risico op HBV-reactivering (d.w.z. positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]). Proefpersonen met negatief HBsAg en positief totaal hepatitis B-kernantilichaam kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is op het moment van screening. Proefpersonen die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de PCR-test negatief is voor HCV-RNA. Personen met een bekende huidige of eerdere HBV-infectie moeten HBsAg- en HBV-DNA-testen ondergaan tijdens de screening en degenen met huidige of eerdere HCV-infectie moeten HCV DNA-testen ondergaan.
14. Heeft een chronische ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, chronisch hartfalen, coronaire hartziekte, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
15. Heeft een voorgeschiedenis van anafylaxie als reactie op een vaccinatie.
16. Is een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft.
17. Elke omstandigheid naar het oordeel van de Onderzoeker die de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek; inclusief psychische aandoeningen.