Vaccin génétique Nous-209 pour le traitement des tumeurs solides microsatellites instables

Critères d'inclusion pour les cohortes A et B (phase I) :

Afin d'être éligible pour participer à la phase I de cet essai (cohortes A et B), le sujet doit :

1. Avoir déjà prouvé le statut d'instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) ou de défaut de réparation des mésappariements (dMMR) (un test de confirmation n'est pas requis).

   • Test dMMR/MSI - Les sujets sont éligibles au traitement combiné dans les cohortes A et B sur la base d'un diagnostic antérieur de statut MSI. Le diagnostic du statut MSI doit avoir été effectué localement par des tests d'immunohistochimie (IHC) ou NGS ou PCR certifiés CLIA.

A. Sujets atteints de tumeurs non résécables ou métastatiques, d'instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou de réparation des mésappariements, de tumeurs gastriques ou de la jonction G-E qui ont progressé après un traitement antérieur (2e ligne de traitement ou plus) ou B. Sujets atteints de tumeurs non résécables ou métastatiques, instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) ou CCR déficient en réparation des mésappariements, tumeurs gastriques ou de la jonction G-E qui doivent avoir refusé ou ont été considérées comme inéligibles à la chimiothérapie ; ou pour qui un essai clinique d'un agent expérimental plus pembrolizumab est jugé approprié par l'investigateur (1ère ligne de traitement).

3. Avoir ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé. 4. Avoir une espérance de vie d'au moins 6 mois. 5. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur le statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

6. Avoir une résolution des effets toxiques de la chimiothérapie antérieure la plus récente au grade 1 ou moins (sauf l'alopécie). Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie, il doit s'être remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention.

7. Avoir des valeurs hématologiques et chimiques sanguines adéquates comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1 : Valeurs de laboratoire hématologiques et chimiques adéquates pour la phase I Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000 / mm3 Plaquettes > 100 000 / mm3 Hémoglobine > 9 g/dL ou > 5,6 mmol/L - 2 semaines sans transfusions AST ou ALT ≤ 2,5 x ULN Sujet présentant des métastases hépatiques ≤ 5 ULN Phosphatase alcaline ≤ 5 x ULN Clairance de la créatinine (calculée par l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft Gault) ≥ 50 mL/min 8. N'a pas été précédemment traité avec un inhibiteur de point de contrôle anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (sous licence ou expérimental).

9. Doit accepter d'avoir une première biopsie au départ d'une lésion qui peut être biopsiée avec un risque clinique acceptable (tel que jugé par l'investigateur en discussion avec le radiologue interventionnel ou l'endoscopiste). Un échantillon plus ancien (pas plus de 6 mois) fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) provenant d'emplacements non irradiés avant la biopsie peut être accepté.

10. Doit accepter d'avoir une deuxième biopsie en cours de traitement qui ne sera prise que si elle ne représente pas un risque clinique inacceptable et/ou si cela est techniquement faisable tel que jugé par l'investigateur en discussion avec le radiologue interventionnel ou l'endoscopiste.

11. Participants avec une maladie mesurable selon RECIST version 1.1. 12. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

13. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab et 60 jours après la dernière dose de vaccin (voir paragraphe 6.10).

14. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace dès la première dose de vaccin jusqu'à 60 jours après la dernière dose de vaccin (voir paragraphe 6.10).

15. Capacité à comprendre et volonté de signer un formulaire écrit de consentement éclairé.

Critères d'inclusion pour la cohorte C (phase II)

Pour être éligible, le sujet doit :

1. Avoir la capacité de comprendre et la volonté de fournir un consentement éclairé écrit (ICF) pour l'étude.

2. Avoir déjà prouvé le statut d'instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) ou de défaut de réparation des mésappariements (dMMR) (un test de confirmation n'est pas requis);

   • Test dMMR/MSI : les sujets sont éligibles au traitement combiné sur la base d'un diagnostic antérieur pour le statut dMMR/MSI. Le diagnostic du statut dMMR / MSI doit être effectué localement au cours des 6 derniers mois avant le jour 1 de l'étude, par des tests IHC ou NGS ou PCR certifiés selon les exigences locales.

3. - Sujets atteints d'un CCR localement avancé non résécable ou métastatique, à instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou déficient en réparation des mésappariements (dMMR) qui sont éligibles pour un traitement anti-PD-1 de 1ère ligne.
4. Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
5. Avoir une espérance de vie d'au moins 6 mois.
6. Avoir un statut de performance de 0 à 2 sur le statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Avoir une résolution des effets toxiques de la chimiothérapie antérieure la plus récente au grade 2 ou moins (sauf l'alopécie). Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie, il doit s'être remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention.
8. Avoir des valeurs hématologiques et biochimiques sanguines adéquates pour la phase II, comme indiqué dans le tableau 2 : Critères d'éligibilité : valeurs hématologiques et biochimiques sanguines.
9. Ne pas avoir été préalablement traité avec un inhibiteur de point de contrôle anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (sous licence ou expérimental).
10. Jusqu'à 15 sujets dans la Cohorte C et jusqu'à 10 sujets dans la Cohorte D avec le nouveau schéma de vaccination (c'est-à-dire GAd prime à la semaine 1, MVA booste aux semaines 2, 4 et 7) uniquement sur des sites sélectionnés : accepter d'avoir une biopsie au départ à partir d'une lésion qui peut être biopsiée avec un risque clinique acceptable (tel que jugé par l'investigateur en discussion avec le radiologue interventionnel ou endoscopiste). Un échantillon FFPE plus ancien (pas plus de 6 mois) provenant d'emplacements non irradiés avant la biopsie peut être accepté.
11. Avoir une maladie mesurable selon RECIST version 1.1.
12. Les sujets atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.

13. Femmes : ne pas être enceintes [voir l'annexe 6], ne pas allaiter et doivent avoir au moins une des conditions suivantes qui s'appliquent :

    • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 6 OU
    • Un WOCBP qui accepte d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces comme indiqué à l'annexe 6 pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstient de donner des ovules pendant cette période.
14. Sujets masculins : accepter d'utiliser un contraceptif tel que détaillé à l'annexe 6 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Critères d'inclusion pour la cohorte D (phase II) :

Pour être éligible, le sujet doit :

1. Avoir la capacité de comprendre et la volonté de fournir un consentement éclairé écrit (ICF) pour l'étude.

2. Avoir déjà prouvé le statut d'instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) ou de défaut de réparation des mésappariements (dMMR) (un test de confirmation n'est pas requis);

   • Test dMMR/MSI : les sujets sont éligibles au traitement combiné sur la base d'un diagnostic antérieur pour le statut dMMR/MSI. Le diagnostic du statut dMMR / MSI doit être effectué localement au cours des 6 derniers mois avant le jour 1 de l'étude, par des tests IHC ou NGS ou PCR certifiés selon les exigences locales.

3. - Sujets atteints d'un CCR MSI-H/dMMR localement avancé non résécable ou métastatique qui ont eu une progression radiographique (PD) après avoir obtenu une meilleure réponse de maladie stable (SD) ou mieux sous/après un traitement anti-PD1.
4. Peut avoir progressé avec un traitement supplémentaire approuvé.
5. Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
6. Avoir une espérance de vie d'au moins 6 mois.
7. Avoir un statut de performance de 0 à 2 sur le statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Avoir une résolution des effets toxiques de la chimiothérapie antérieure la plus récente au grade 2 ou moins (sauf l'alopécie). Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie, il doit s'être remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention.

9. Avoir des valeurs hématologiques et biochimiques sanguines adéquates pour la phase II, comme indiqué dans le tableau 2 : Critères d'éligibilité : valeurs hématologiques et biochimiques sanguines.

   Tableau 2 : Critères d'éligibilité : valeurs hématologiques et biochimiques sanguines :

   Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm3 Plaquettes > 70 000/mm3 Hémoglobine > 8 g/dL ASAT ou ALAT ≤ 5 x LSN Sujet avec métastases hépatiques ≤ 5 x LSN Sujet sans métastases hépatiques ≤ 2,5 x LSN LSN : limite supérieure de la normale ; AST : Aspartate aminotransférase ; ALT : Alanine aminotransférase

10. Jusqu'à 15 sujets sujets dans la Cohorte C et jusqu'à 10 sujets dans la Cohorte D avec le nouveau schéma de vaccination (c'est-à-dire GAd prime à la semaine 1, MVA booste aux semaines 2, 4 et 7) uniquement sur des sites sélectionnés : accepter d'avoir une biopsie au départ à partir d'une lésion qui peut être biopsiée avec un risque clinique acceptable (tel que jugé par l'investigateur en discussion avec le radiologue interventionnel ou endoscopiste). Un échantillon FFPE plus ancien (pas plus de 6 mois) provenant d'emplacements non irradiés avant la biopsie peut être accepté.
11. Avoir une maladie mesurable selon RECIST version 1.1.
12. Les sujets atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.

13. Femmes : ne pas être enceintes [voir l'annexe 6], ne pas allaiter et doivent avoir au moins une des conditions suivantes qui s'appliquent :

    • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 6 OU
    • Un WOCBP qui accepte d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces comme indiqué à l'annexe 6 pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstient de donner des ovules pendant cette période.
14. Sujets masculins : accepter d'utiliser un contraceptif tel que détaillé à l'annexe 6 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Critères d'exclusion pour les cohortes A et B (phase I) :

Le sujet doit être exclu de la participation à l'essai s'il/elle :

1. A des antécédents de maladie auto-immune active ou suspectée, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive [sclérodermie], le lupus érythémateux disséminé, la vascularite auto-immune [par ex. granulomatose de Wegener]) ou du SNC ou une neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par exemple, le syndrome de Guillain-Barré et la myasthénie grave, la sclérose en plaques) ou une thyroïdite auto-immune. Les sujets atteints d'hypothyroïdie mineure bien contrôlée peuvent être inscrits. Les diagnostics auto-immuns non répertoriés ici doivent être approuvés par le moniteur médical de l'étude.
2. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (n'ont aucune preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et aucune aggravation des symptômes neurologiques par rapport à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau ou élargissant les métastases cérébrales et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 1 semaine avant le pembrolizumab.
3. On s'attend à ce qu'il nécessite toute forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'étude autre que les médicaments à l'étude.
4. Recevoir des facteurs de croissance, y compris, mais sans s'y limiter, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), l'érythropoïétine, etc. dans les 4 semaines suivant l'administration des médicaments à l'étude.
5. A eu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, ou PD-L1 ou PD-L2 ou un anticorps ciblant d'autres récepteurs ou mécanismes immunorégulateurs.
6. Ascite. Un sujet qui est cliniquement stable après un traitement pour cette condition (y compris une paracentèse thérapeutique pas plus d'une fois par semaine) est éligible.
7. A un diagnostic qui a été associé à une immunodéficience.
8. A eu une radiothérapie antérieure à plus de 50 % de tous les groupes ganglionnaires.
9. Est un sujet présentant un abcès intra-abdominal.
10. Est un sujet souffrant d'obstruction gastro-intestinale nécessitant une intervention chirurgicale élective ou d'urgence.
11. Dans les 4 semaines suivant la première dose de pembrolizumab, une intervention chirurgicale majeure, à l'exclusion des interventions mineures (par ex. soins dentaires, biopsie cutanée), bloc du plexus coeliaque et mise en place d'un stent biliaire.
12. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude ou dans les 12 semaines si l'agent expérimental était une immunothérapie.
13. A reçu une vaccination contre le virus vivant dans les 30 jours suivant le début du pembrolizumab. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés.
14. A utilisé des médicaments immunosuppresseurs au cours des 3 derniers mois à compter de l'inscription.
15. Un sujet sous stéroïdes systémiques chroniques sera exclu de l'étude. Les sujets asthmatiques nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude.
16. A une infection grave active nécessitant un traitement.
17. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
18. A une hépatite B ou C active connue. L'hépatite B active est définie comme un résultat HBsAg positif connu. L'hépatite C active est définie par un résultat positif connu d'anticorps anti-hépatite C et des résultats quantitatifs connus d'ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test.
19. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet ou toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'enquêteur traitant.
20. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
21. Est, au moment de la signature du consentement éclairé, un utilisateur régulier (y compris "l'utilisation récréative") de toute drogue illicite ou a des antécédents récents (au cours de la dernière année) de toxicomanie (y compris l'alcool). L'utilisation de la marijuana sous prescription médicale est autorisée conformément aux lois fédérales et étatiques.
22. A une maladie chronique, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque chronique, une maladie coronarienne, des arythmies cardiaques ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
23. A des antécédents d'anaphylaxie en réaction à une vaccination.
24. A des antécédents d'allergie aux protéines d'œuf.
25. Est une femme qui est enceinte ou qui allaite.
26. A des antécédents connus d'une seconde tumeur maligne, sauf si le sujet a subi un traitement potentiellement curatif sans preuve de récidive de cette maladie pendant 2 ans depuis le début de ce traitement.

Remarque : L'exigence de temps ne s'applique pas aux sujets qui ont subi une résection définitive réussie d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ.

Critères d'exclusion pour les cohortes C et D (phase II)

Le sujet doit être exclu de la participation s'il/elle :

1. A des antécédents de maladie auto-immune grave ou de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique actif, à l'exception de la thyroïdite ou du psoriasis.
2. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (n'ont aucune preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et aucune aggravation des symptômes neurologiques par rapport à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouvelle ou agrandissant les métastases cérébrales, et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 1 semaine avant le pembrolizumab.
3. On s'attend à ce qu'il nécessite toute forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'étude autre que les médicaments à l'étude. Cohorte C uniquement : a déjà reçu un traitement adjuvant avec un agent anti-PD-1, ou PD-L1 ou PD-L2 ou un anticorps ciblant d'autres récepteurs ou mécanismes immunorégulateurs.
4. Cohorte D uniquement : a présenté des événements indésirables graves liés au système immunitaire (grade 3 ou 4) avec une thérapie de point de contrôle immunitaire antérieure, qui étaient symptomatiques et nécessitaient une immunosuppression prolongée (> 6 semaines).
5. A déjà subi une greffe allogénique de tissu ou d'organe solide.
6. A une maladie pulmonaire interstitielle (PPI)/pneumonie active cliniquement significative ou des antécédents de PPI/pneumonie nécessitant un traitement avec des stéroïdes systémiques et/ou dont l'oxymétrie de pouls est inférieure à 92 % "à l'air ambiant".
7. Ascite symptomatique. Un sujet qui est cliniquement stable après un traitement pour cette condition (y compris une paracentèse thérapeutique pas plus d'une fois par semaine) est éligible.
8. A des antécédents médicaux connus d'infection par le VIH ou des antécédents médicaux connus de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire à moins d'être mandaté par l'autorité sanitaire locale.
9. A subi une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant l'inscription, ou dans les 4 semaines suivant l'inscription dans le cas d'une radiothérapie du système nerveux central (SNC), qui nécessite un lavage ≥ 4 semaines. Les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Certains cas de radiothérapie locale peuvent être autorisés avec l'accord du Moniteur Médical.
10. Présente une immunosuppression impliquant l'utilisation continue de stéroïdes systémiques (à une dose équivalente de prednisone > 10 mg) ou topiques au niveau ou à proximité du site d'injection intramusculaire prévu ou l'utilisation d'agents immunosuppresseurs pour toute affection concomitante au cours des 4 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude. Les corticostéroïdes inhalés et contenant des gouttes ophtalmiques sont autorisés.
11. A reçu une vaccination contre le virus vivant dans les 30 jours suivant le début du pembrolizumab. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés. Les vaccins Covid-19 sont autorisés selon les directives suivantes : les vaccins ARNm Covid-19 sont autorisés s'ils sont administrés plus de 2 semaines avant le premier jour d'étude, et les vaccins à base d'adénovirus Covid19 sont acceptés s'ils sont administrés au moins 6 mois avant le premier jour d'étude. Pour tout autre vaccin Covid-19 ou traitement symptomatique, merci de contacter le Moniteur Médical de l'étude.
12. A une infection grave active nécessitant un traitement.
13. A une infection active par le VHB ou le VHC qui nécessite un traitement, ou présente un risque de réactivation du VHB (c.-à-d., antigène de surface de l'hépatite B positif [HBsAg]). Les sujets avec HBsAg négatif et anticorps anti-hépatite B total positifs peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable au moment du dépistage. Les sujets positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si le test PCR est négatif pour l'ARN du VHC. Les sujets ayant une infection actuelle ou antérieure connue par le VHB doivent subir un test HBsAg et ADN du VHB lors du dépistage et ceux ayant une infection actuelle ou antérieure par le VHC doivent subir un test ADN du VHC.
14. A une maladie chronique, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque chronique, une maladie coronarienne, des arythmies cardiaques ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
15. A des antécédents d'anaphylaxie en réaction à une vaccination.
16. Est une femme qui est enceinte ou qui allaite.
17. Toute condition au jugement de l'investigateur, qui rend le sujet inapte à la participation à l'étude ; y compris les conditions psychologiques.