Vacuna genética Nous-209 para el tratamiento de tumores sólidos inestables microsatélites

Criterios de inclusión para las cohortes A y B (Fase I):

Para ser elegible para participar en la Fase I de este ensayo (Cohortes A y B), el sujeto debe:

1. Tener un estado previamente probado de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiente en reparación de desajustes (dMMR) (no se requieren pruebas de confirmación).

   • Pruebas de dMMR/MSI: los sujetos son elegibles para el tratamiento combinado en las cohortes A y B en función del diagnóstico previo del estado de MSI. El diagnóstico del estado de MSI debe haberse realizado localmente mediante pruebas basadas en inmunohistoquímica (IHC) o NGS o PCR certificadas por CLIA.

A. Sujetos con CCR irresecable o metastásico, inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o tumores de la unión G-E, gástricos o CCR deficientes en la reparación del desajuste que han progresado después del tratamiento previo (segunda línea de tratamiento o más) o B. Sujetos con cáncer no resecable o metastásico, inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o CCR deficiente en reparación de errores de emparejamiento, tumores gástricos o de la unión GE que deben haberse negado o no haber sido considerados elegibles para la quimioterapia; o para quienes el investigador considere apropiado un ensayo clínico de un agente en investigación más pembrolizumab (primera línea de tratamiento).

3. Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado. 4. Tener una expectativa de vida de al menos 6 meses. 5. Tener un estado funcional de 0 o 1 en el estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG).

6. Tener resolución de los efectos tóxicos de la quimioterapia previa más reciente a Grado 1 o menos (excepto alopecia). Si el sujeto recibió cirugía mayor o radioterapia, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.

7. Tener valores hematológicos y de química sanguínea adecuados según lo indicado en la Tabla 1.

Tabla 1: Valores adecuados de laboratorio químico y hematológico para la Fase I Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1000 / mm3 Plaquetas >100.000 / mm3 Hemoglobina >9 g/dL o >5,6 mmol/L - 2 semanas sin transfusiones AST o ALT ≤2,5 x LSN Sujeto con metástasis hepáticas ≤5 LSN Fosfatasa alcalina ≤5 x LSN Aclaramiento de creatinina (calculado mediante estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft Gault) ≥50 ml/min 8. No tratado previamente con un inhibidor del punto de control anti-PD-1 o anti-PD-L1 (autorizado o experimental).

9. Debe estar de acuerdo en someterse a una primera biopsia al inicio de una lesión que pueda someterse a biopsia con un riesgo clínico aceptable (según lo juzgue el investigador en consulta con el radiólogo intervencionista o el endoscopista). Se puede aceptar una muestra más antigua (que no tenga más de 6 meses) fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) de lugares no irradiados antes de la biopsia.

10. Debe aceptar tener una segunda biopsia durante el tratamiento que se tomará solo si no representa un riesgo clínico inaceptable y/o si es técnicamente factible según lo juzgue el investigador en discusión con el radiólogo intervencionista o el endoscopista.

11. Participantes con enfermedad medible según RECIST versión 1.1. 12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

13. Las mujeres con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio hasta 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab y 60 días después de la última dosis de la vacuna (ver párrafo 6.10).

14. Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos desde la primera dosis de la vacuna hasta 60 días después de la última dosis de la vacuna (consulte el párrafo 6.10).

15. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterios de inclusión para la cohorte C (Fase II)

Para ser elegible, el sujeto debe:

1. Tener la capacidad de comprender y la voluntad de proporcionar un consentimiento informado por escrito (ICF) para el estudio.

2. Tener un estado previamente probado de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiente en reparación de desajustes (dMMR) (no se requieren pruebas de confirmación);

   • Pruebas de dMMR/MSI: los sujetos son elegibles para el tratamiento combinado según el diagnóstico previo del estado de dMMR/MSI. El diagnóstico de estado de dMMR/MSI debe realizarse localmente en los últimos 6 meses antes del día 1 del estudio, mediante pruebas basadas en IHC o NGS o PCR que estén certificadas según los requisitos locales.

3. Sujetos con CCR localmente avanzado no resecable o metastásico, inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o reparación deficiente de desajustes (dMMR) que son elegibles para la primera línea de tratamiento anti-PD-1.
4. Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
5. Tener una esperanza de vida de al menos 6 meses.
6. Tener un estado funcional de 0 a 2 en el estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
7. Tener resolución de los efectos tóxicos de la quimioterapia previa más reciente a Grado 2 o menos (excepto alopecia). Si el sujeto recibió cirugía mayor o radioterapia, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.
8. Tener valores hematológicos y de química sanguínea adecuados para la Fase II como se indica en la Tabla 2: Criterios de Elegibilidad: valores hematológicos y de química sanguínea.
9. No haber sido tratado previamente con un inhibidor del punto de control anti-PD-1 o anti-PD-L1 (autorizado o experimental).
10. Para hasta 15 sujetos en la Cohorte C y hasta 10 sujetos en la Cohorte D con el nuevo esquema de vacunación (es decir, Preparar GAd en la semana 1, refuerzos de MVA en las semanas 2, 4 y 7) solo en sitios seleccionados: Acepte tener una biopsia al inicio de una lesión que se pueda biopsiar con un riesgo clínico aceptable (según lo juzgue el investigador en discusión con el radiólogo intervencionista o endoscopista). Se puede aceptar una muestra FFPE más antigua (que no tenga más de 6 meses) procedente de lugares no radiados antes de la biopsia.
11. Tener una enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
12. Los sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

13. Mujeres: no estar embarazadas [ver Apéndice 6], no amamantar, y deben tener al menos una de las siguientes condiciones que aplican:

    • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 6 O
    • Una WOCBP que acepta usar métodos anticonceptivos altamente efectivos como se describe en el Apéndice 6 durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar óvulos durante este período.
14. Sujetos masculinos: aceptan usar un anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 6 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterios de inclusión para la cohorte D (Fase II):

Para ser elegible, el sujeto debe:

1. Tener la capacidad de comprender y la voluntad de proporcionar un consentimiento informado por escrito (ICF) para el estudio.

2. Tener un estado previamente probado de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiente en reparación de desajustes (dMMR) (no se requieren pruebas de confirmación);

   • Pruebas de dMMR/MSI: los sujetos son elegibles para el tratamiento combinado según el diagnóstico previo del estado de dMMR/MSI. El diagnóstico de estado de dMMR/MSI debe realizarse localmente en los últimos 6 meses antes del día 1 del estudio, mediante pruebas basadas en IHC o NGS o PCR que estén certificadas según los requisitos locales.

3. Sujetos con CCR MSI-H/dMMR no resecable o metastásico localmente avanzado que han tenido progresión radiográfica (PD) después de tener una mejor respuesta de enfermedad estable (SD) o mejor en/después del tratamiento anti-PD1.
4. Puede haber progresado con la terapia adicional aprobada.
5. Tener ≥18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
6. Tener una esperanza de vida de al menos 6 meses.
7. Tener un estado funcional de 0 a 2 en el estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
8. Tener resolución de los efectos tóxicos de la quimioterapia previa más reciente a Grado 2 o menos (excepto alopecia). Si el sujeto recibió cirugía mayor o radioterapia, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención.

9. Tener valores hematológicos y de química sanguínea adecuados para la Fase II como se indica en la Tabla 2: Criterios de Elegibilidad: valores hematológicos y de química sanguínea.

   Tabla 2: Criterios de elegibilidad: valores hematológicos y bioquímicos:

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500 / mm3 Plaquetas >70 000 / mm3 Hemoglobina >8 g/dL AST o ALT ≤5 x ULN Sujeto con metástasis hepáticas ≤5 x ULN Sujeto sin metástasis hepáticas ≤2,5 x ULN ULN: límite superior de la normalidad ; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa

10. Para hasta 15 sujetos sujetos en la Cohorte C y hasta 10 sujetos en la Cohorte D con el nuevo esquema de vacunación (es decir, Preparar GAd en la semana 1, refuerzos de MVA en las semanas 2, 4 y 7) solo en sitios seleccionados: Acepte tener una biopsia al inicio de una lesión que se pueda biopsiar con un riesgo clínico aceptable (según lo juzgue el investigador en discusión con el radiólogo intervencionista o endoscopista). Se puede aceptar una muestra FFPE más antigua (que no tenga más de 6 meses) procedente de lugares no radiados antes de la biopsia.
11. Tener una enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
12. Los sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

13. Mujeres: no estar embarazadas [ver Apéndice 6], no amamantar, y deben tener al menos una de las siguientes condiciones que aplican:

    • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 6 O
    • Una WOCBP que acepta usar métodos anticonceptivos altamente efectivos como se describe en el Apéndice 6 durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar óvulos durante este período.
14. Sujetos masculinos: aceptan usar un anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 6 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterios de exclusión para las cohortes A y B (Fase I):

El sujeto debe ser excluido de participar en el ensayo si:

1. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune activa o sospechada, que incluye colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. Granulomatosis de Wegener]) o neuropatía motora o del SNC considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave, esclerosis múltiple) o tiroiditis autoinmune. Se pueden inscribir sujetos con hipotiroidismo leve bien controlado. Los diagnósticos autoinmunes que no se enumeran aquí deben ser aprobados por el monitor médico del estudio.
2. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (no tengan evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y ningún empeoramiento de los síntomas neurológicos con respecto al inicio), no tengan evidencia de nuevos o agrandamiento de metástasis cerebrales, y no están usando esteroides durante al menos 1 semana antes de pembrolizumab.
3. Se espera que requiera cualquier forma de tratamiento antineoplásico sistémico o localizado mientras esté en el estudio que no sean los medicamentos del estudio.
4. Está recibiendo factores de crecimiento que incluyen, entre otros, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF), eritropoyetina, etc. dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de los medicamentos del estudio.
5. Haber recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2 o un anticuerpo dirigido a otros receptores o mecanismos inmunorreguladores.
6. Tiene ascitis. Un sujeto que esté clínicamente estable después del tratamiento de esta afección (incluida la paracentesis terapéutica no más de una vez por semana) es elegible.
7. Tiene un diagnóstico que se ha asociado con inmunodeficiencia.
8. Tenía radiación previa a más del 50% de todos los grupos ganglionares.
9. Es un sujeto con absceso intraabdominal.
10. Es un sujeto con obstrucción gastrointestinal que requiere cirugía electiva o de emergencia.
11. Dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de pembrolizumab se sometió a una cirugía mayor, excluyendo procedimientos menores (p. trabajo dental, biopsia de piel), bloqueo del plexo celíaco y colocación de stent biliar.
12. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio o dentro de las 12 semanas si el agente en investigación era inmunoterapia.
13. Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días posteriores al inicio de pembrolizumab. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos.
14. Medicamentos inmunosupresores usados ​​en los últimos 3 meses desde la inscripción.
15. Un sujeto que reciba esteroides sistémicos crónicos será excluido del estudio. Los sujetos con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio.
16. Tiene una infección grave activa que requiere tratamiento.
17. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
18. Tiene hepatitis B o C activa conocida. La hepatitis B activa se define como un resultado positivo conocido de HBsAg. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.
19. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto o la duración total del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del Investigador tratante.
20. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
21. Es, en el momento de firmar el consentimiento informado, un usuario habitual (incluido el "uso recreativo") de cualquier droga ilícita o tenía un historial reciente (dentro del último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol). El consumo de marihuana bajo prescripción médica está permitido de acuerdo con las leyes Federales y Estatales.
22. Tiene una enfermedad crónica que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad cardíaca coronaria, arritmias cardíacas o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
23. Tiene antecedentes de anafilaxia en reacción a una vacuna.
24. Tiene antecedentes de alergia a las proteínas del huevo.
25. Es una mujer que está embarazada o amamantando.
26. Tiene antecedentes conocidos de una segunda neoplasia maligna, excepto si el sujeto se ha sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia de esa enfermedad durante 2 años desde el inicio de esa terapia.

Nota: El requisito de tiempo no se aplica a sujetos que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ.

Criterios de exclusión para las cohortes C y D (Fase II)

El sujeto debe ser excluido de participar si él / ella:

1. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune grave o enfermedad autoinmune que requiere terapia sistémica activa, excepto por tiroiditis o psoriasis.
2. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (no tengan evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier empeoramiento de los síntomas neurológicos con respecto al inicio), no tengan evidencia de nuevos o metástasis cerebrales que aumentan de tamaño, y no están usando esteroides durante al menos 1 semana antes de pembrolizumab.
3. Se espera que requiera cualquier forma de tratamiento antineoplásico sistémico o localizado mientras esté en el estudio que no sean los medicamentos del estudio. Cohorte C únicamente: recibió tratamiento adyuvante previo con un agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2 o un anticuerpo dirigido a otros receptores o mecanismos inmunorreguladores.
4. Cohorte D únicamente: Tuvo eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario (Grado 3 o 4) con terapia de punto de control inmunitario anterior, que fueron sintomáticos y requirieron inmunosupresión prolongada (> 6 semanas).
5. Tuvo un trasplante alogénico previo de tejido o de órgano sólido.
6. Tiene enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis clínicamente significativa activa o antecedentes de EPI/neumonitis que requiere tratamiento con esteroides sistémicos y/o cuya oximetría de pulso es inferior al 92 % "con aire ambiente".
7. Tiene ascitis sintomática. Un sujeto que esté clínicamente estable después del tratamiento de esta afección (incluida la paracentesis terapéutica no más de una vez por semana) es elegible.
8. Tiene antecedentes médicos conocidos de infección por VIH o antecedentes médicos conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). No se requiere la prueba del VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
9. Recibió radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción, o dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción en el caso de radiación al sistema nervioso central (SNC), que requiere un lavado de ≥4 semanas. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se pueden permitir algunos casos de radioterapia local con la aprobación del Monitor Médico.
10. Tiene inmunosupresión, lo que implica el uso continuado de esteroides sistémicos (a una dosis de prednisona equivalente a >10 mg) o tópicos en el sitio de inyección intramuscular planeado o cerca de él, o el uso de agentes inmunosupresores para cualquier afección concurrente en las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio. Se permiten los corticosteroides inhalados y los que contienen gotas para los ojos.
11. Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días posteriores al inicio de pembrolizumab. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos. Las vacunas Covid-19 están permitidas bajo la siguiente guía: las vacunas de ARNm Covid-19 están permitidas si se administran más de 2 semanas antes del día 1 del estudio, y las vacunas basadas en adenovirus Covid19 se aceptan si se administran al menos 6 meses antes del día 1 del estudio. Para cualquier otra vacuna Covid-19 o tratamiento sintomático, por favor contacte con el Monitor Médico del estudio.
12. Tiene una infección grave activa que requiere tratamiento.
13. Tiene infección activa por VHB o VHC que requiere tratamiento, o riesgo de reactivación del VHB (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positivo). Los sujetos con HBsAg negativo y anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B total positivos pueden incluirse si el ADN del VHB no es detectable en el momento de la selección. Los sujetos que son positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la prueba de PCR es negativa para el ARN del VHC. Los sujetos con infección por VHB actual o anterior conocida deben someterse a pruebas de ADN de VHB y HBsAg durante la selección y aquellos con infección por VHC actual o anterior deben someterse a pruebas de ADN de VHC.
14. Tiene una enfermedad crónica que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad cardíaca coronaria, arritmias cardíacas o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. Tiene antecedentes de anafilaxia en reacción a una vacuna.
16. Es una mujer que está embarazada o amamantando.
17. Cualquier condición a juicio del Investigador, que haga que el sujeto no sea apto para participar en el estudio; incluyendo condiciones psicológicas.