Vaccino genetico Nous-209 per il trattamento dei tumori solidi instabili microsatelliti

Criteri di inclusione per le coorti A e B (Fase I):

Per poter partecipare alla Fase I di questo studio (Coorti A e B) il soggetto deve:

1. Avere uno stato precedentemente dimostrato di instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) o difetto di riparazione del mismatch (dMMR) (test di conferma non richiesti).

   • Test dMMR/MSI - I soggetti sono idonei al trattamento combinato nelle coorti A e B in base alla diagnosi precedente per lo stato di MSI. La diagnosi dello stato di MSI dovrebbe essere eseguita localmente mediante test immunoistochimici (IHC) certificati CLIA o NGS o PCR.

A. Soggetti con CRC non resecabile o metastatico, alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o CRC carente nella riparazione del mismatch, tumori gastrici o della giunzione G-E che sono progrediti dopo il trattamento precedente (2a o ulteriore linea di trattamento) o B. Soggetti con tumori non resecabili o metastatici, alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o mancata riparazione del CRC carente, tumori gastrici o della giunzione G-E che devono aver rifiutato o essere stati considerati non idonei alla chemioterapia; o per i quali lo Sperimentatore ritenga appropriata una sperimentazione clinica di un agente sperimentale più pembrolizumab (1a linea di trattamento).

3. Avere ≥18 anni il giorno della firma del consenso informato. 4. Avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi. 5. Avere un performance status di 0 o 1 sul Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

6. Avere una risoluzione degli effetti tossici della chemioterapia precedente più recente a Grado 1 o inferiore (tranne l'alopecia). Se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico importante o una radioterapia, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicazioni dovute all'intervento.

7. Avere valori ematologici ed ematochimici adeguati come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1: Valori di laboratorio ematologici e chimici adeguati per la Fase I Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1000/mm3 Piastrine >100.000/mm3 Emoglobina >9 g/dL o >5,6 mmol/L - 2 settimane senza trasfusioni AST o ALT ≤2,5 x ULN Soggetto con metastasi epatiche ≤5 ULN Fosfatasi alcalina ≤5 x ULN Clearance della creatinina (calcolata mediante la stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft Gault) ≥50 mL/min 8. Non trattato in precedenza con un inibitore del checkpoint anti-PD-1 o anti-PD-L1 (autorizzato o sperimentale).

9. Deve accettare di sottoporsi a una prima biopsia al basale da una lesione che può essere biopsiata con un rischio clinico accettabile (come giudicato dallo sperimentatore in discussione con il radiologo interventista o l'endoscopista). Può essere accettato un campione più vecchio (non più vecchio di 6 mesi) fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) proveniente da posizioni non irradiate prima della biopsia.

10. Deve accettare di sottoporsi a una seconda biopsia durante il trattamento che verrà eseguita solo se non rappresenta un rischio clinico inaccettabile e/o se tecnicamente fattibile come giudicato dallo sperimentatore in discussione con il radiologo interventista o l'endoscopista.

11. Partecipanti con malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1. 12. I soggetti di sesso femminile in eta' fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

13. Le donne con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per l'intera durata dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab e 60 giorni dopo l'ultima dose di vaccino (vedere paragrafo 6.10).

14. I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace a partire dalla prima dose di vaccino fino a 60 giorni dopo l'ultima dose di vaccino (vedere paragrafo 6.10).

15. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un modulo di consenso informato scritto.

Criteri di inclusione per la coorte C (fase II)

Per essere idoneo il soggetto deve:

1. Avere la capacità di comprendere e la volontà di fornire il consenso informato scritto (ICF) per lo studio.

2. Avere uno stato precedentemente dimostrato di instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) o difetto di riparazione del mismatch (dMMR) (test di conferma non richiesti);

   • Test dMMR/MSI: i soggetti sono idonei al trattamento combinato in base alla diagnosi precedente per lo stato dMMR/MSI. La diagnosi dello stato dMMR/MSI deve essere eseguita localmente negli ultimi 6 mesi prima del giorno 1 dello studio, mediante test basati su IHC o NGS o PCR certificati secondo i requisiti locali.

3. Soggetti con CRC localmente avanzato non resecabile o metastatico, alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit di riparazione del mismatch (dMMR) idonei per la prima linea di trattamento anti-PD-1.
4. Avere ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
5. Avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
6. Avere un performance status compreso tra 0 e 2 nel Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Avere una risoluzione degli effetti tossici della chemioterapia precedente più recente a Grado 2 o inferiore (eccetto alopecia). Se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico importante o una radioterapia, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicazioni dovute all'intervento.
8. Avere valori ematologici ed ematochimici adeguati per la Fase II come indicato nella Tabella 2: Criteri di ammissibilità: valori ematologici ed ematochimici.
9. Non essere stato precedentemente trattato con un inibitore del checkpoint anti-PD-1 o anti-PD-L1 (autorizzato o sperimentale).
10. Per un massimo di 15 soggetti nella Coorte C e fino a 10 soggetti nella Coorte D con il nuovo schema vaccinale (es. GAd prime alla settimana 1, MVA aumenta alle settimane 2, 4 e 7) solo in siti selezionati: accettare di sottoporsi a una biopsia al basale da una lesione che può essere biopsiata con un rischio clinico accettabile (come giudicato dallo sperimentatore in discussione con il radiologo interventista o endoscopista). Può essere accettato un campione FFPE più vecchio (non più vecchio di 6 mesi) proveniente da posizioni non irradiate prima della biopsia.
11. Avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
12. Soggetti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono ammissibili per questo studio.

13. Femmine: non essere gravide [vedi Appendice 6], non allattare al seno e devono avere almeno una delle seguenti condizioni applicabili:

    • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 6 OPPURE
    • Un WOCBP che accetta di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci come indicato nell'Appendice 6 durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e di astenersi dalla donazione di ovuli durante questo periodo.
14. Soggetti di sesso maschile: accettano di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 6 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e si astengono dal donare sperma durante questo periodo.

Criteri di inclusione per la coorte D (fase II):

Per essere idoneo il soggetto deve:

1. Avere la capacità di comprendere e la volontà di fornire il consenso informato scritto (ICF) per lo studio.

2. Avere uno stato precedentemente dimostrato di instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) o difetto di riparazione del mismatch (dMMR) (test di conferma non richiesti);

   • Test dMMR/MSI: i soggetti sono idonei al trattamento combinato in base alla diagnosi precedente per lo stato dMMR/MSI. La diagnosi dello stato dMMR/MSI deve essere eseguita localmente negli ultimi 6 mesi prima del giorno 1 dello studio, mediante test basati su IHC o NGS o PCR certificati secondo i requisiti locali.

3. - Soggetti con CRC MSI-H/dMMR localmente avanzato non resecabile o metastatico che hanno avuto progressione radiografica (PD) dopo aver avuto una migliore risposta di malattia stabile (SD) o migliore durante/dopo il trattamento anti-PD1.
4. Potrebbe essere progredito con un'ulteriore terapia approvata.
5. Avere ≥18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
6. Avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
7. Avere un performance status compreso tra 0 e 2 nel Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Avere una risoluzione degli effetti tossici della chemioterapia precedente più recente a Grado 2 o inferiore (eccetto alopecia). Se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico importante o una radioterapia, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicazioni dovute all'intervento.

9. Avere valori ematologici ed ematochimici adeguati per la Fase II come indicato nella Tabella 2: Criteri di ammissibilità: valori ematologici ed ematochimici.

   Tabella 2: Criteri di ammissibilità: valori ematologici ed ematochimici:

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1500/mm3 Piastrine >70.000/mm3 Emoglobina >8 g/dL AST o ALT ≤5 x ULN Soggetto con metastasi epatiche ≤5 x ULN Soggetto senza metastasi epatiche ≤2,5 x ULN ULN: Limite superiore della norma ; AST: Aspartato aminotransferasi; ALT: alanina aminotransferasi

10. Per un massimo di 15 soggetti soggetti in Coorte C e fino a 10 soggetti in Coorte D con il nuovo schema vaccinale (es. GAd prime alla settimana 1, MVA aumenta alle settimane 2, 4 e 7) solo in siti selezionati: accettare di sottoporsi a una biopsia al basale da una lesione che può essere biopsiata con un rischio clinico accettabile (come giudicato dallo sperimentatore in discussione con il radiologo interventista o endoscopista). Può essere accettato un campione FFPE più vecchio (non più vecchio di 6 mesi) proveniente da posizioni non irradiate prima della biopsia.
11. Avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
12. Soggetti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono ammissibili per questo studio.

13. Femmine: non essere gravide [vedi Appendice 6], non allattare al seno e devono avere almeno una delle seguenti condizioni applicabili:

    • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 6 OPPURE
    • Un WOCBP che accetta di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci come indicato nell'Appendice 6 durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e di astenersi dalla donazione di ovuli durante questo periodo.
14. Soggetti di sesso maschile: accettano di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 6 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e si astengono dal donare sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione per le coorti A e B (Fase I):

Il soggetto deve essere escluso dalla partecipazione alla sperimentazione se:

1. Ha una storia di malattia autoimmune attiva o sospetta, tra cui colite ulcerosa e morbo di Crohn, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [ad es. granulomatosi di Wegener]) o del sistema nervoso centrale o neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré e miastenia grave, sclerosi multipla) o tiroidite autoimmune. Possono essere arruolati soggetti con ipotiroidismo minore ben controllato. Le diagnosi autoimmuni non elencate qui devono essere approvate dal monitor medico dello studio.
2. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (non abbiano evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi peggioramento dei sintomi neurologici rispetto al basale), non abbiano evidenza di nuovi o metastasi cerebrali in espansione e non usano steroidi per almeno 1 settimana prima del pembrolizumab.
3. Si prevede che durante lo studio richieda qualsiasi forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata diversa dai farmaci in studio.
4. Sta ricevendo fattori di crescita inclusi, ma non limitati a, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagici (GM-CSF), eritropoietina, ecc. entro 4 settimane dalla somministrazione dei farmaci oggetto dello studio.
5. Aveva ricevuto un precedente trattamento con un agente anti-PD-1, o PD-L1 o PD-L2 o un anticorpo mirato ad altri recettori o meccanismi immunoregolatori.
6. Ha ascite. È idoneo un soggetto clinicamente stabile dopo il trattamento per questa condizione (inclusa la paracentesi terapeutica non più di una volta alla settimana).
7. Ha una diagnosi che è stata associata a immunodeficienza.
8. Aveva una precedente radiazione a più del 50% di tutti i gruppi nodali.
9. È un soggetto con ascesso intraddominale.
10. È un soggetto con ostruzione gastrointestinale che richiede un intervento chirurgico elettivo o d'urgenza.
11. Entro 4 settimane dalla prima dose di pembrolizumab è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore, escluse le procedure minori (ad es. lavoro dentale, biopsia cutanea), blocco del plesso celiaco e posizionamento di stent biliari.
12. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio o entro 12 settimane se l'agente sperimentale era l'immunoterapia.
13. - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio di pembrolizumab. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi.
14. Farmaci immunosoppressori utilizzati negli ultimi 3 mesi dall'arruolamento.
15. Un soggetto che assume steroidi sistemici cronici sarà escluso dallo studio. I soggetti con asma che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio.
16. Ha un'infezione grave attiva che richiede terapia.
17. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
18. Ha un'epatite B o C attiva nota. L'epatite B attiva è definita come un risultato HBsAg positivo noto. L'epatite C attiva è definita da un risultato positivo noto per Hep C Ab e da risultati quantitativi noti di HCV RNA superiori ai limiti inferiori di rilevamento del test.
19. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto o l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.
20. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
21. È, al momento della firma del consenso informato, un consumatore abituale (compreso l'"uso ricreativo") di droghe illecite o ha avuto una storia recente (nell'ultimo anno) di abuso di sostanze (compreso l'alcol). L'uso di marijuana sotto prescrizione medica è consentito secondo le leggi federali e statali.
22. Ha una malattia cronica inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca cronica, malattia coronarica, aritmie cardiache o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
23. Ha una storia di anafilassi in reazione a una vaccinazione.
24. Ha una storia di allergia alle proteine ​​dell'uovo.
25. È una donna incinta o che allatta.
26. - Ha una storia nota di un secondo tumore maligno, tranne se il soggetto è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva della malattia per 2 anni dall'inizio di tale terapia.

Nota: il requisito di tempo non si applica ai soggetti che sono stati sottoposti con successo a resezione definitiva di carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ.

Criteri di esclusione per la coorte C e D (fase II)

Il soggetto deve essere escluso dalla partecipazione se:

1. Ha una storia di grave malattia autoimmune o malattia autoimmune che richiede una terapia sistemica attiva ad eccezione di tiroidite o psoriasi.
2. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (non abbiano evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi peggioramento dei sintomi neurologici rispetto al basale), non abbiano evidenza di nuova o allargamento delle metastasi cerebrali e non usano steroidi per almeno 1 settimana prima del pembrolizumab.
3. Si prevede che durante lo studio richieda qualsiasi forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata diversa dai farmaci in studio. Solo coorte C: precedente trattamento adiuvante con un agente anti-PD-1, o PD-L1 o PD-L2 o un anticorpo mirato ad altri recettori o meccanismi immunoregolatori.
4. Solo coorte D: ha avuto gravi eventi avversi immuno-correlati (grado 3 o 4) con una precedente terapia del checkpoint immunitario, che erano sintomatici e richiedevano un'immunosoppressione prolungata (> 6 settimane).
5. Aveva un precedente trapianto di tessuto allogenico o di organo solido.
6. - Ha una malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite clinicamente significativa attiva o una storia di ILD/polmonite che richiede un trattamento con steroidi sistemici e/o la cui pulsossimetria è inferiore al 92% "all'aria ambiente".
7. Ha ascite sintomatica. È idoneo un soggetto clinicamente stabile dopo il trattamento per questa condizione (inclusa la paracentesi terapeutica non più di una volta alla settimana).
8. Ha una storia medica nota di infezione da HIV o una storia medica nota di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Il test HIV non è richiesto se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
9. - Aveva ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'arruolamento o entro 4 settimane dall'arruolamento in caso di radiazioni al sistema nervoso centrale (SNC), che richiede un periodo di washout di ≥4 settimane. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. Alcuni casi di radioterapia locale possono essere consentiti con l'approvazione del Medical Monitor.
10. Presenta un'immunosoppressione che implica l'uso continuato di steroidi sistemici (a una dose equivalente di prednisone di> 10 mg) o topici in corrispondenza o in prossimità del sito di iniezione intramuscolare pianificato o l'uso di agenti immunosoppressori per qualsiasi condizione concomitante nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del trattamento in studio. Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria e contenenti colliri.
11. - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio di pembrolizumab. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi. I vaccini Covid-19 sono consentiti secondo le seguenti indicazioni: i vaccini mRNA Covid-19 sono consentiti se somministrati più di 2 settimane prima del giorno 1 dello studio e i vaccini a base di adenovirus Covid19 sono accettati se somministrati almeno 6 mesi prima del giorno 1 dello studio. Per qualsiasi altro vaccino contro il Covid-19 o trattamento sintomatico, si prega di contattare il Medical Monitor dello studio.
12. Ha un'infezione grave attiva che richiede terapia.
13. Ha un'infezione attiva da HBV o HCV che richiede un trattamento o è a rischio di riattivazione dell'HBV (cioè antigene di superficie dell'epatite B positivo [HBsAg]). I soggetti con HBsAg negativo e anticorpi core dell'epatite B totale positivi possono essere inclusi se il DNA dell'HBV non è rilevabile al momento dello screening. I soggetti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se il test PCR è negativo per l'RNA dell'HCV. I soggetti con infezione da HBV in corso o pregressa devono essere sottoposti a test per HBsAg e HBV DNA durante lo screening e quelli con infezione da HCV in corso o pregressa devono essere sottoposti a test per il DNA dell'HCV.
14. Ha una malattia cronica inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca cronica, malattia coronarica, aritmie cardiache o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
15. Ha una storia di anafilassi in reazione a una vaccinazione.
16. È una donna incinta o che allatta.
17. Qualsiasi condizione, a giudizio dello Sperimentatore, che renda il soggetto inidoneo alla partecipazione allo studio; comprese le condizioni psicologiche.