Генетическая вакцина Ноус-209 для лечения микросателлитных нестабильных солидных опухолей

Критерии включения для когорт A и B (этап I):

Чтобы иметь право на участие в фазе I этого испытания (группы A и B), субъект должен:

1. Иметь ранее подтвержденный статус микросателлитной нестабильности с высоким уровнем (MSI-H) или дефицитом репарации несоответствия (dMMR) (подтверждающее тестирование не требуется).

   • Тестирование dMMR/MSI. Субъекты имеют право на комбинированное лечение в когортах A и B на основании предыдущего диагноза статуса MSI. Диагностика статуса MSI должна была выполняться на месте с помощью сертифицированных CLIA иммуногистохимических (IHC) или тестов на основе NGS или ПЦР.

A. Субъекты с нерезектабельными или метастатическими, высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или опухолями CRC, желудка или перехода G-E с нарушением репарации, которые прогрессировали после предшествующего лечения (2-я или последующая линия лечения) или B. Субъекты с нерезектабельными или метастатическими, высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-H) или несоответствие репарации CRC, опухоли желудка или соединения G-E, которые должны были отказаться или считались непригодными для химиотерапии; или для которых клинические испытания исследуемого препарата плюс пембролизумаб признаны исследователем подходящими (1-я линия лечения).

3. Быть старше 18 лет на день подписания информированного согласия. 4. Иметь продолжительность жизни не менее 6 месяцев. 5. Иметь статус эффективности 0 или 1 в статусе эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

6. Разрешение токсического эффекта (эффектов) последней предшествующей химиотерапии до степени 1 или ниже (за исключением алопеции). Если субъект перенес серьезную операцию или лучевую терапию, он должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.

7. Иметь адекватные гематологические и химические показатели крови, как указано в таблице 1.

Таблица 1. Адекватные гематологические и биохимические лабораторные показатели для фазы I Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >1000/мм3 Тромбоциты >100 000/мм3 Гемоглобин >9 г/дл или >5,6 ммоль/л - 2 недели без трансфузий АСТ или АЛТ ≤2,5 x ВГН Субъект с метастазами в печень ≤5 ВГН Щелочная фосфатаза ≤5 x ВГН Клиренс креатинина (рассчитанный с помощью оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта) ≥50 мл/мин 8. Ранее не лечился (лицензированным или экспериментальным) ингибитором контрольной точки анти-PD-1 или анти-PD-L1.

9. Должен согласиться на первую биопсию на исходном уровне из поражения, биопсия которого может быть выполнена с приемлемым клиническим риском (согласно оценке исследователя при обсуждении с интервенционным рентгенологом или эндоскопистом). Может быть принят более старый (не старше 6 месяцев) фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE) образец из мест, не подвергшихся облучению до биопсии.

10. Должен согласиться на повторную биопсию во время лечения, которая будет проводиться только в том случае, если она не представляет неприемлемого клинического риска и/или если это технически осуществимо, по мнению исследователя в ходе обсуждения с интервенционным радиологом или эндоскопистом.

11. Участники с поддающимся измерению заболеванием согласно RECIST версии 1.1. 12. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

13. Женщины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение всего периода исследования до 4 месяцев после последней дозы пембролизумаба и 60 дней после последней дозы вакцины (см. пункт 6.10).

14. Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективной контрацепции, начиная с первой дозы вакцины и в течение 60 дней после последней дозы вакцины (см. пункт 6.10).

15. Способность понимать и готовность подписать письменную форму информированного согласия.

Критерии включения в группу C (этап II)

Чтобы иметь право, субъект должен:

1. Иметь способность понимать и готовность предоставить письменное информированное согласие (ICF) на исследование.

2. Иметь ранее подтвержденный статус микросателлитной нестабильности с высоким уровнем (MSI-H) или дефицитом репарации несоответствия (dMMR) (подтверждающее тестирование не требуется);

   • Тестирование на dMMR/MSI: Субъекты имеют право на комбинированное лечение на основании предыдущего диагноза статуса dMMR/MSI. Диагностика статуса dMMR/MSI должна проводиться на месте в течение последних 6 месяцев до первого дня исследования с помощью тестов на основе IHC или NGS или ПЦР, которые сертифицированы в соответствии с местными требованиями.

3. Субъекты с местнораспространенным нерезектабельным или метастатическим КРР с высокой степенью микросателлитной нестабильности (MSI-H) или несоответствующей репарацией (dMMR), которые подходят для лечения 1-й линии анти-PD-1.
4. Быть старше 18 лет на день подписания информированного согласия.
5. Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 месяцев.
6. Иметь статус производительности от 0 до 2 в статусе производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
7. Иметь разрешение токсического эффекта (ов) самой последней предшествующей химиотерапии до степени 2 или ниже (за исключением алопеции). Если субъект перенес серьезную операцию или лучевую терапию, он должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.
8. Иметь адекватные гематологические и биохимические показатели крови для фазы II, как указано в таблице 2: Критерии приемлемости: гематологические и биохимические показатели крови.
9. Не подвергаться ранее лечению (лицензированным или экспериментальным) ингибитором контрольной точки анти-PD-1 или анти-PD-L1.
10. До 15 субъектов в когорте C и до 10 субъектов в когорте D с новой схемой вакцинации (т. GAd Prime на 1-й неделе, MVA бустинг на 2-й, 4-й и 7-й неделе) только в выбранных местах: согласиться на биопсию на исходном уровне из очага, биопсия которого может быть выполнена с приемлемым клиническим риском (согласно оценке исследователя в ходе обсуждения с исследователем). интервенционный радиолог или эндоскопист). Можно принять более старый (не старше 6 месяцев) образец FFPE из мест, не подвергшихся облучению до биопсии.
11. Наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST версии 1.1.
12. Субъекты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.

13. Женщины: не быть беременными [см. Приложение 6], не кормить грудью и должны иметь хотя бы одно из следующих применимых условий:

    • Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 6 ИЛИ
    • WOCBP, который соглашается использовать высокоэффективные методы контрацепции, как указано в Приложении 6, в течение периода лечения и в течение не менее 180 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого периода.
14. Субъекты мужского пола: соглашаются использовать противозачаточные средства, как указано в Приложении 6 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаются от донорства спермы в течение этого периода.

Критерии включения в когорту D (этап II):

Чтобы иметь право, субъект должен:

1. Иметь способность понимать и готовность предоставить письменное информированное согласие (ICF) на исследование.

2. Иметь ранее подтвержденный статус микросателлитной нестабильности с высоким уровнем (MSI-H) или дефицитом репарации несоответствия (dMMR) (подтверждающее тестирование не требуется);

   • Тестирование на dMMR/MSI: Субъекты имеют право на комбинированное лечение на основании предыдущего диагноза статуса dMMR/MSI. Диагностика статуса dMMR/MSI должна проводиться на месте в течение последних 6 месяцев до первого дня исследования с помощью тестов на основе IHC или NGS или ПЦР, которые сертифицированы в соответствии с местными требованиями.

3. Субъекты с местнораспространенным нерезектабельным или метастатическим КРР MSI-H/dMMR, у которых рентгенологическое прогрессирование (PD) наблюдалось после достижения наилучшего ответа стабильного заболевания (SD) или лучшего ответа на/после лечения анти-PD1.
4. Может прогрессировать на дополнительной утвержденной терапии.
5. Быть старше 18 лет на день подписания информированного согласия.
6. Иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 месяцев.
7. Иметь статус производительности от 0 до 2 в статусе производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
8. Иметь разрешение токсического эффекта (ов) самой последней предшествующей химиотерапии до степени 2 или ниже (за исключением алопеции). Если субъект перенес серьезную операцию или лучевую терапию, он должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.

9. Иметь адекватные гематологические и биохимические показатели крови для фазы II, как указано в таблице 2: Критерии приемлемости: гематологические и биохимические показатели крови.

   Таблица 2: Критерии приемлемости: гематологические и биохимические показатели крови:

   Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >1500/мм3 Тромбоциты >70000/мм3 Гемоглобин >8 г/дл АСТ или АЛТ ≤5 x ВГН Субъекты с метастазами в печень ≤5 x ВГН Субъекты без метастазов в печени ≤2,5 x ВГН ВГН: верхняя граница нормы ; АСТ: аспартатаминотрансфераза; ALT: аланинаминотрансфераза

10. До 15 субъектов в когорте C и до 10 субъектов в когорте D с новой схемой вакцинации (т. GAd Prime на 1-й неделе, MVA бустинг на 2-й, 4-й и 7-й неделе) только в выбранных местах: согласиться на биопсию на исходном уровне из очага, биопсия которого может быть выполнена с приемлемым клиническим риском (согласно оценке исследователя в ходе обсуждения с исследователем). интервенционный радиолог или эндоскопист). Можно принять более старый (не старше 6 месяцев) образец FFPE из мест, не подвергшихся облучению до биопсии.
11. Наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST версии 1.1.
12. Субъекты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.

13. Женщины: не быть беременными [см. Приложение 6], не кормить грудью и должны иметь хотя бы одно из следующих применимых условий:

    • Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 6 ИЛИ
    • WOCBP, который соглашается использовать высокоэффективные методы контрацепции, как указано в Приложении 6, в течение периода лечения и в течение не менее 180 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого периода.
14. Субъекты мужского пола: соглашаются использовать противозачаточные средства, как указано в Приложении 6 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение как минимум 180 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаются от донорства спермы в течение этого периода.

Критерии исключения для когорт A и B (этап I):

Субъект должен быть исключен из участия в исследовании, если он/она:

1. Имеет в анамнезе активное или предполагаемое аутоиммунное заболевание, включая язвенный колит и болезнь Крона, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермию], системную красную волчанку, аутоиммунный васкулит [например, Гранулематоз Вегенера]), ЦНС или двигательная невропатия, считающаяся аутоиммунной (например, синдром Гийена-Барре и тяжелая миастения, рассеянный склероз), или аутоиммунный тиреоидит. Могут быть включены субъекты с легким хорошо контролируемым гипотиреозом. Аутоиммунные диагнозы, не перечисленные здесь, должны быть одобрены медицинским наблюдателем исследования.
2. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (отсутствуют признаки прогрессирования по данным визуализации в течение по крайней мере четырех недель до первой дозы пробного лечения и любое ухудшение неврологических симптомов по сравнению с исходным уровнем), нет признаков новых или увеличением метастазов в головной мозг и не используют стероиды по крайней мере за 1 неделю до пембролизумаба.
3. Ожидается, что во время исследования потребуется любая форма системной или локальной противоопухолевой терапии, кроме исследуемых препаратов.
4. Получает факторы роста, включая, помимо прочего, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), эритропоэтин и т. д. в течение 4 недель после введения исследуемых препаратов.
5. Имели предшествующее лечение агентом против PD-1, или PD-L1, или PD-L2, или антителом, нацеленным на другие иммунорегуляторные рецепторы или механизмы.
6. Имеет асцит. Субъект, который клинически стабилен после лечения этого состояния (включая терапевтический парацентез не чаще одного раза в неделю), имеет право на участие.
7. Имеет диагноз, связанный с иммунодефицитом.
8. Ранее проводилось облучение более 50% всех узловых групп.
9. Субъект с внутрибрюшным абсцессом.
10. Субъект с желудочно-кишечной непроходимостью, требующей плановой или экстренной операции.
11. В течение 4 недель после введения первой дозы пембролизумаба были проведены обширные хирургические вмешательства, за исключением малых процедур (например, стоматологические вмешательства, биопсия кожи), блокада чревного сплетения и стентирование желчных протоков.
12. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до включения в исследование или в течение 12 недель, если исследуемым агентом была иммунотерапия.
13. Получил живую вакцинацию против пембролизумаба в течение 30 дней после начала приема пембролизумаба. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
14. Принимал иммуносупрессивные препараты в течение последних 3 месяцев с момента поступления.
15. Субъект, постоянно принимающий системные стероиды, будет исключен из исследования. Субъекты с астмой, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования.
16. Имеет активную тяжелую инфекцию, требующую лечения.
17. Известна история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
18. Имеет известный активный гепатит B или C. Активный гепатит B определяется как известный положительный результат HBsAg. Активный гепатит С определяется известным положительным результатом на антитела к гепатиту С и известными количественными результатами определения РНК ВГС, превышающими нижние пределы обнаружения анализа.
19. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта или всей продолжительности исследования, или участие не в интересах субъекта, по мнению лечащего следователя.
20. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
21. Является ли на момент подписания информированного согласия постоянным потребителем (включая «употребление в рекреационных целях») любых запрещенных наркотиков или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь). Использование марихуаны по рецепту врача разрешено в соответствии с федеральными законами и законами штата.
22. Имеет хроническое заболевание, включая, помимо прочего, хроническую сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
23. В анамнезе были случаи анафилаксии в ответ на вакцинацию.
24. В анамнезе аллергия на яичный белок.
25. Беременная или кормящая женщина.
26. Имеет известное анамнез второго злокачественного новообразования, за исключением случаев, когда субъект прошел потенциально излечивающую терапию без признаков рецидива этого заболевания в течение 2 лет с момента начала этой терапии.

Примечание. Требование по времени не применяется к субъектам, перенесшим успешную окончательную резекцию базальноклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ.

Критерии исключения для когорт C и D (этап II)

Субъект должен быть исключен из участия, если он/она:

1. Имеет в анамнезе тяжелое аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание, требующее активной системной терапии, за исключением тиреоидита или псориаза.
2. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (отсутствуют признаки прогрессирования по данным визуализации в течение по крайней мере четырех недель до первой дозы пробного лечения и любого ухудшения неврологических симптомов по сравнению с исходным уровнем), нет признаков новых или увеличением метастазов в головной мозг и не используют стероиды по крайней мере за 1 неделю до пембролизумаба.
3. Ожидается, что во время исследования потребуется любая форма системной или локальной противоопухолевой терапии, кроме исследуемых препаратов. Только когорта C: ранее проводилось адъювантное лечение агентом против PD-1, или PD-L1, или PD-L2, или антителом, нацеленным на другие иммунорегуляторные рецепторы или механизмы.
4. Только когорта D: имели серьезные иммунозависимые нежелательные явления (степени 3 или 4) с предшествующей терапией иммунной контрольной точки, которые были симптоматическими и требовали длительной иммуносупрессии (> 6 недель).
5. Имела предшествующую трансплантацию аллогенной ткани или паренхиматозного органа.
6. Имеет активное клинически значимое интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит или ИЗЛ/пневмонит в анамнезе, требующий лечения системными стероидами и/или пульсоксиметрия которого составляет менее 92% «на комнатном воздухе».
7. Имеет симптоматический асцит. Субъект, который клинически стабилен после лечения этого состояния (включая терапевтический парацентез не чаще одного раза в неделю), имеет право на участие.
8. Известный медицинский анамнез ВИЧ-инфекции или известный медицинский анамнез синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
9. Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после включения или в течение 4 недель после включения в случае облучения центральной нервной системы (ЦНС), которое требует ≥4-недельного вымывания. Субъекты должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. В некоторых случаях местная лучевая терапия может быть разрешена с разрешения Медицинского монитора.
10. Имеет иммуносупрессию, подразумевающую продолжение использования системных (в дозе, эквивалентной преднизолону > 10 мг) или местных стероидов в месте запланированной внутримышечной инъекции или рядом с ним, или использование иммунодепрессантов при любом сопутствующем заболевании в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата. Разрешены ингаляции и глазные капли, содержащие кортикостероиды.
11. Получил живую вакцинацию против пембролизумаба в течение 30 дней после начала приема пембролизумаба. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса. Вакцины против Covid-19 разрешены при соблюдении следующих рекомендаций: мРНК-вакцины против Covid-19 разрешены, если их вводят более чем за 2 недели до 1-го дня исследования, а вакцины на основе аденовируса Covid19 допускаются, если их вводят не менее чем за 6 месяцев до 1-го дня исследования. По поводу любых других вакцин против Covid-19 или симптоматического лечения обращайтесь в медицинский монитор исследования.
12. Имеет активную тяжелую инфекцию, требующую лечения.
13. Имеет активную инфекцию ВГВ или ВГС, требующую лечения, или подвержен риску реактивации ВГВ (т. е. положительный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]). Субъекты с отрицательным HBsAg и положительным общим антителом к ​​кору гепатита B могут быть включены, если ДНК HBV не определяется во время скрининга. Субъекты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если ПЦР-тест отрицателен на РНК ВГС. Субъекты с известной текущей или предыдущей инфекцией ВГВ должны пройти тестирование на HBsAg и ДНК ВГВ во время скрининга, а лица с текущей или предыдущей инфекцией ВГС должны пройти тестирование на ДНК ВГС.
14. Имеет хроническое заболевание, включая, помимо прочего, хроническую сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
15. В анамнезе были случаи анафилаксии в ответ на вакцинацию.
16. Беременная или кормящая женщина.
17. Любое состояние, по мнению Исследователя, которое делает субъекта непригодным для участия в исследовании; включая психологические состояния.