Vacina Genética Nous-209 para o Tratamento de Tumores Sólidos Instáveis ​​Microssatélites

Critérios de inclusão para as Coortes A e B (Fase I):

Para ser elegível para participação na Fase I deste estudo (Coortes A e B), o sujeito deve:

1. Ter previamente comprovado status de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou deficiência de reparo de incompatibilidade (dMMR) (testes de confirmação não são necessários).

   • Teste dMMR/MSI - Os indivíduos são elegíveis para o tratamento combinado nas Coortes A e B com base no diagnóstico anterior para status de MSI. O diagnóstico de status de MSI deve ter sido realizado localmente por imuno-histoquímica (IHC) certificada pela CLIA ou NGS ou testes baseados em PCR.

A. Indivíduos com CRC irressecável ou metastático, alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou CRC deficiente em reparo incompatível, tumores gástricos ou da junção G-E que progrediram após o tratamento anterior (2ª ou outra linha de tratamento) ou B. Indivíduos com irressecável ou metastático, alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou reparo incompatível com CRC deficiente, tumores gástricos ou da junção G-E que devem ter recusado ou foram considerados inelegíveis para quimioterapia; ou para quem um ensaio clínico de um agente experimental mais pembrolizumabe é considerado apropriado pelo investigador (1ª linha de tratamento).

3. Ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado. 4. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 6 meses. 5. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 no Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

6. Ter resolução do(s) efeito(s) tóxico(s) da quimioterapia anterior mais recente para Grau 1 ou inferior (exceto alopecia). Se o sujeito recebeu uma grande cirurgia ou radioterapia, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.

7. Ter valores hematológicos e químicos sanguíneos adequados, conforme indicado na Tabela 1.

Tabela 1: Valores adequados de laboratório químico e hematológico para Fase I Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1000 / mm3 Plaquetas >100.000 / mm3 Hemoglobina >9 g/dL ou >5,6 mmol/L - 2 semanas sem transfusões AST ou ALT ≤2,5 x LSN Indivíduo com metástases hepáticas ≤5 LSN Fosfatase alcalina ≤5 x LSN Depuração da creatinina (calculada pela estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft Gault) ≥50 mL/min 8. Não tratado anteriormente com um inibidor de checkpoint anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (licenciado ou experimental).

9. Deve concordar em fazer uma primeira biópsia na linha de base de uma lesão que pode ser biopsiada com um risco clínico aceitável (conforme julgado pelo investigador em discussão com o radiologista intervencionista ou endoscopista). Uma amostra mais antiga (não superior a 6 meses) fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) de locais não irradiados antes da biópsia pode ser aceita.

10. Deve concordar em fazer uma segunda biópsia durante o tratamento, que será realizada apenas se não representar um risco clínico inaceitável e/ou se for tecnicamente viável, conforme julgado pelo investigador em discussão com o radiologista intervencionista ou endoscopista.

11. Participantes com doença mensurável por RECIST versão 1.1. 12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

13. Mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante toda a duração do estudo até 4 meses após a última dose de pembrolizumabe e 60 dias após a última dose de vacina (ver parágrafo 6.10).

14. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde a primeira dose da vacina até 60 dias após a última dose da vacina (ver parágrafo 6.10).

15. Capacidade de compreensão e disposição para assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Critérios de inclusão para Coorte C (Fase II)

Para ser elegível, o sujeito deve:

1. Ter a capacidade de compreender e vontade de fornecer consentimento informado por escrito (TCLE) para o estudo.

2. Ter previamente comprovado status de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou deficiência de reparo de incompatibilidade (dMMR) (testes de confirmação não são necessários);

   • Teste dMMR/MSI: Os indivíduos são elegíveis para o tratamento combinado com base no diagnóstico anterior de status dMMR/MSI. O diagnóstico do status dMMR/MSI deve ser realizado localmente nos últimos 6 meses antes do dia 1 do estudo, por IHC ou NGS ou testes baseados em PCR certificados de acordo com os requisitos locais.

3. Indivíduos com CRC localmente avançado irressecável ou metastático, alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou reparo deficiente de incompatibilidade (dMMR) que são elegíveis para tratamento de primeira linha anti-PD-1.
4. Ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
5. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 6 meses.
6. Ter um status de desempenho de 0 - 2 no status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Ter resolução do(s) efeito(s) tóxico(s) da quimioterapia anterior mais recente para Grau 2 ou inferior (exceto alopecia). Se o sujeito recebeu uma grande cirurgia ou radioterapia, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.
8. Ter valores hematológicos e bioquímicos adequados para a Fase II, conforme indicado na Tabela 2: Critérios de Elegibilidade: valores hematológicos e bioquímicos do sangue.
9. Não ter sido previamente tratado com um inibidor de checkpoint anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (licenciado ou experimental).
10. Para até 15 indivíduos na Coorte C e até 10 indivíduos na Coorte D com o novo esquema de vacinação (ou seja, GAd prime na semana 1, reforços MVA nas semanas 2, 4 e 7) apenas em locais selecionados: Concordar em fazer uma biópsia na linha de base de uma lesão que pode ser biopsiada com um risco clínico aceitável (conforme julgado pelo investigador em discussão com o radiologista intervencionista ou endoscopista). Um espécime FFPE mais antigo (não superior a 6 meses) de locais não irradiados antes da biópsia pode ser aceito.
11. Ter doença mensurável por RECIST versão 1.1.
12. Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.

13. Mulheres: não estar grávida [ver Apêndice 6], não amamentar e deve ter pelo menos uma das seguintes condições aplicáveis:

    • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 6 OU
    • Um WOCBP que concorda em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes, conforme descrito no Apêndice 6, durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e se abstém de doar óvulos durante esse período.
14. Indivíduos do sexo masculino: concordam em usar um contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 6 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

Critérios de inclusão para Coorte D (Fase II):

Para ser elegível, o sujeito deve:

1. Ter a capacidade de compreender e vontade de fornecer consentimento informado por escrito (TCLE) para o estudo.

2. Ter previamente comprovado status de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou deficiência de reparo de incompatibilidade (dMMR) (testes de confirmação não são necessários);

   • Teste dMMR/MSI: Os indivíduos são elegíveis para o tratamento combinado com base no diagnóstico anterior de status dMMR/MSI. O diagnóstico do status dMMR/MSI deve ser realizado localmente nos últimos 6 meses antes do dia 1 do estudo, por IHC ou NGS ou testes baseados em PCR certificados de acordo com os requisitos locais.

3. Indivíduos com CRC MSI-H/dMMR metastático ou irressecável localmente avançado que tiveram progressão radiográfica (PD) após ter uma melhor resposta de doença estável (SD) ou melhor no/após o tratamento anti-PD1.
4. Pode ter progredido com terapia adicional aprovada.
5. Ter ≥18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
6. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 6 meses.
7. Ter um status de desempenho de 0 - 2 no status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
8. Ter resolução do(s) efeito(s) tóxico(s) da quimioterapia anterior mais recente para Grau 2 ou inferior (exceto alopecia). Se o sujeito recebeu uma grande cirurgia ou radioterapia, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção.

9. Ter valores hematológicos e bioquímicos adequados para a Fase II, conforme indicado na Tabela 2: Critérios de Elegibilidade: valores hematológicos e bioquímicos do sangue.

   Tabela 2: Critérios de Elegibilidade: valores hematológicos e bioquímicos do sangue:

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1500 / mm3 Plaquetas >70.000 / mm3 Hemoglobina >8 g/dL AST ou ALT ≤5 x LSN Sujeito com metástases hepáticas ≤5 x LSN Sujeito sem metástases hepáticas ≤2,5 x LSN LSN: limite superior do normal ; AST: Aspartato aminotransferase; ALT: Alanina aminotransferase

10. Para até 15 indivíduos na Coorte C e até 10 indivíduos na Coorte D com o novo esquema de vacinação (ou seja, GAd prime na semana 1, reforços MVA nas semanas 2, 4 e 7) apenas em locais selecionados: Concordar em fazer uma biópsia na linha de base de uma lesão que pode ser biopsiada com um risco clínico aceitável (conforme julgado pelo investigador em discussão com o radiologista intervencionista ou endoscopista). Um espécime FFPE mais antigo (não superior a 6 meses) de locais não irradiados antes da biópsia pode ser aceito.
11. Ter doença mensurável por RECIST versão 1.1.
12. Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.

13. Mulheres: não estar grávida [ver Apêndice 6], não amamentar e deve ter pelo menos uma das seguintes condições aplicáveis:

    • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 6 OU
    • Um WOCBP que concorda em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes, conforme descrito no Apêndice 6, durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e se abstém de doar óvulos durante esse período.
14. Indivíduos do sexo masculino: concordam em usar um contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 6 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

Critérios de Exclusão para as Coortes A e B (Fase I):

O sujeito deve ser excluído da participação no estudo se ele/ela:

1. Tem histórico de doença autoimune ativa ou suspeita, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, artrite reumatóide, esclerose progressiva sistêmica [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [p. Granulomatose de Wegener]) ou SNC ou neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barre e Miastenia Gravis, esclerose múltipla) ou tireoidite autoimune. Indivíduos com hipotireoidismo menor bem controlado podem ser inscritos. Os diagnósticos autoimunes não listados aqui devem ser aprovados pelo monitor médico do estudo.
2. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(não tenham evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e qualquer piora dos sintomas neurológicos em relação à linha de base), não tenham evidência de novos ou metástases cerebrais crescentes e não estão usando esteroides por pelo menos 1 semana antes do pembrolizumabe.
3. Espera-se que necessite de qualquer forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo, exceto os medicamentos do estudo.
4. Está recebendo fatores de crescimento, incluindo, mas não limitado a, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF), eritropoietina, etc. dentro de 4 semanas após a administração dos medicamentos do estudo.
5. Teve tratamento anterior com um agente anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ou um anticorpo direcionado a outros receptores ou mecanismos imunorreguladores.
6. Tem ascite. Um indivíduo que está clinicamente estável após o tratamento para esta condição (incluindo paracentese terapêutica não mais do que uma vez por semana) é elegível.
7. Tem um diagnóstico associado à imunodeficiência.
8. Teve radiação prévia em mais de 50% de todos os grupos nodais.
9. É um sujeito com abscesso intra-abdominal.
10. É um sujeito com obstrução gastrointestinal que requer cirurgia eletiva ou de emergência.
11. Dentro de 4 semanas após a primeira dose de pembrolizumabe, houve cirurgia de grande porte, excluindo procedimentos menores (por exemplo, trabalho odontológico, biópsia de pele), bloqueio do plexo celíaco e colocação de stent biliar.
12. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo ou nas 12 semanas se o agente experimental for imunoterapia.
13. Recebeu uma vacinação de vírus vivo dentro de 30 dias após o início do pembrolizumabe. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas.
14. Fármacos imunossupressores usados ​​nos últimos 3 meses a partir da inscrição.
15. Um sujeito em esteróides sistêmicos crônicos será excluído do estudo. Indivíduos com asma que requerem uso intermitente de broncodilatadores, esteróides inalatórios ou injeções locais de esteróides não seriam excluídos do estudo.
16. Tem uma infecção grave ativa que requer terapia.
17. Tem histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
18. Tem hepatite B ou C ativa conhecida. A hepatite B ativa é definida como um resultado positivo conhecido de HBsAg. A hepatite C ativa é definida por um resultado positivo conhecido de Hep C Ab e resultados quantitativos conhecidos de HCV RNA superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio.
19. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito ou na duração total do estudo, ou não é do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
20. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
21. É, no momento da assinatura do consentimento informado, um usuário regular (incluindo "uso recreativo") de quaisquer drogas ilícitas ou teve um histórico recente (no último ano) de abuso de substâncias (incluindo álcool). O uso de maconha sob prescrição médica é permitido de acordo com as leis federais e estaduais.
22. Tem uma doença crônica, incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca crônica, doença cardíaca coronária, arritmias cardíacas ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
23. Tem qualquer história de anafilaxia em reação a uma vacinação.
24. Tem história de alergia a proteínas do ovo.
25. É uma mulher que está grávida ou amamentando.
26. Tem uma história conhecida de uma segunda malignidade, exceto se o sujeito foi submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência de recorrência dessa doença por 2 anos desde o início dessa terapia.

Observação: O requisito de tempo não se aplica a indivíduos submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ.

Critérios de Exclusão para Coorte C e D (Fase II)

O sujeito deve ser excluído da participação se:

1. Tem história de doença autoimune grave ou doença autoimune que requer terapia sistêmica ativa, exceto para tireoidite ou psoríase.
2. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(não tenham evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e qualquer piora dos sintomas neurológicos em relação à linha de base), não tenham evidência de novos ou metástases cerebrais crescentes e não estão usando esteroides por pelo menos 1 semana antes do pembrolizumabe.
3. Espera-se que necessite de qualquer forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo, exceto os medicamentos do estudo. Apenas coorte C: Teve tratamento adjuvante anterior com um agente anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ou um anticorpo direcionado a outros receptores ou mecanismos imunorreguladores.
4. Apenas coorte D: teve eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico (Grau 3 ou 4) com terapia de ponto de controle imunológico anterior, que foram sintomáticos e exigiram imunossupressão prolongada (> 6 semanas).
5. Teve tecido alogênico anterior ou transplante de órgão sólido.
6. Tem doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite clinicamente significativa ativa ou história de DPI/pneumonite que requer tratamento com esteróides sistêmicos e/ou cuja oximetria de pulso é inferior a 92% "em ar ambiente".
7. Tem ascite sintomática. Um indivíduo que está clinicamente estável após o tratamento para esta condição (incluindo paracentese terapêutica não mais do que uma vez por semana) é elegível.
8. Tem histórico médico conhecido de infecção por HIV ou histórico médico conhecido de síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). O teste de HIV não é necessário, a menos que seja determinado pela autoridade de saúde local.
9. Teve radioterapia prévia dentro de 2 semanas após a inscrição, ou dentro de 4 semanas após a inscrição no caso de radiação para o sistema nervoso central (SNC), que requer washout ≥4 semanas. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Alguns casos de radioterapia local podem ser permitidos com a aprovação do Monitor Médico.
10. Tem imunossupressão implicando no uso contínuo de esteróides sistêmicos (em dose equivalente de prednisona > 10 mg) ou tópicos no local planejado para injeção intramuscular ou próximo a ele ou no uso de agentes imunossupressores para qualquer condição concomitante nas 4 semanas anteriores à administração do primeiro tratamento do estudo. Corticosteroides inalatórios e colírios são permitidos.
11. Recebeu uma vacinação de vírus vivo dentro de 30 dias após o início do pembrolizumabe. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas. As vacinas Covid-19 são permitidas sob as seguintes orientações: Vacinas Covid-19 mRNA são permitidas se administradas mais de 2 semanas antes do Dia 1 do Estudo, e vacinas baseadas em Adenovírus Covid19 são aceitas se administradas pelo menos 6 meses antes do Dia 1 do Estudo. Para quaisquer outras vacinas contra a Covid-19 ou tratamento sintomático, entre em contato com o Monitor Médico do estudo.
12. Tem uma infecção grave ativa que requer terapia.
13. Tem infecção ativa por HBV ou HCV que requer tratamento, ou em risco de reativação de HBV (isto é, antígeno de superfície de hepatite B positivo [HBsAg]). Indivíduos com HBsAg negativo e anticorpo core total positivo para hepatite B podem ser incluídos se o DNA do HBV for indetectável no momento da triagem. Indivíduos positivos para anticorpos de HCV são elegíveis apenas se o teste de PCR for negativo para RNA de HCV. Indivíduos com infecção atual ou anterior por HBV devem fazer teste de HBsAg e DNA de HBV durante a triagem e aqueles com infecção atual ou anterior de HCV devem fazer teste de DNA de HCV.
14. Tem uma doença crônica, incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca crônica, doença cardíaca coronária, arritmias cardíacas ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
15. Tem qualquer história de anafilaxia em reação a uma vacinação.
16. É uma mulher que está grávida ou amamentando.
17. Qualquer condição no julgamento do Investigador, que torne o sujeito inadequado para a participação no estudo; incluindo condições psicológicas.