マイクロサテライト不安定固形腫瘍の治療のための Nous-209 遺伝子ワクチン

コホート A および B (フェーズ I) の選択基準:

この試験のフェーズ I (コホート A および B) に参加する資格を得るには、被験者は以下を行う必要があります。

1. マイクロサテライト不安定性が高い (MSI-H) またはミスマッチ修復欠損 (dMMR) の状態が以前に証明されている (確認テストは必要ありません)。

   • dMMR/MSI 検査 - MSI 状態の以前の診断に基づいて、被験者はコホート A および B の併用治療を受ける資格があります。 MSI 状態の診断は、CLIA 認定の免疫組織化学 (IHC) または NGS または PCR ベースの検査によってローカルで実行されている必要があります。

A. 切除不能または転移性、マイクロサテライト不安定性高値 (MSI-H) またはミスマッチ修復欠損 CRC、胃または G-E 接合部腫瘍を有し、以前の治療 (2 回目以降の治療) 後に進行した被験者、または B. 切除不能または転移性の被験者、マイクロサテライト不安定性が高い（MSI-H）またはミスマッチ修復欠損のCRC、胃またはG-E接合部腫瘍で、化学療法を拒否したか、または化学療法に不適格と見なされた;または治験薬とペムブロリズマブの臨床試験が治験責任医師によって適切であると見なされた人（治療の第一選択）。

3. インフォームドコンセントに署名した日の年齢が 18 歳以上であること。 4. 平均余命が 6 か月以上ある。 5. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータスでパフォーマンス ステータスが 0 または 1 である。

6.最近の以前の化学療法の毒性効果がグレード1以下に解消されている（脱毛症を除く）。 被験者が大手術または放射線療法を受けた場合、介入による毒性および/または合併症から回復している必要があります。

7.表1に示すように、適切な血液学的および血液化学値を持っています。

表 1: フェーズ I の適切な血液学および化学検査値 絶対好中球数 (ANC) >1000 / mm3 血小板 >100,000 / mm3 ヘモグロビン >9 g/dL または >5.6 mmol/L - 輸血なしで 2 週間 AST または ALT ≤2.5 x ULN 肝臓転移のある被験者 ≤5 ULN アルカリホスファターゼ ≤5 x ULN クレアチニンクリアランス (Cockcroft Gault 糸球体濾過率推定により計算) ≥50 mL/分 8. -以前に（ライセンスまたは実験的）抗PD-1または抗PD-L1チェックポイント阻害剤で治療されていません。

9.ベースラインで、許容可能な臨床リスクで生検できる病変から最初の生検を受けることに同意する必要があります（介入放射線科医または内視鏡医との話し合いで治験責任医師が判断した場合）。 生検前に放射線を照射していない場所からの古い (6 か月以内) ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 標本を受け入れることができます。

10.治療中の2回目の生検を行うことに同意する必要があります。これは、許容できない臨床リスクを表していない場合、および/または介入放射線科医または内視鏡医との話し合いで治験責任医師が判断した技術的に実行可能な場合にのみ行われます。

11.RECISTバージョン1.1に従って測定可能な疾患を有する参加者。 12.出産の可能性のある女性被験者は、試験薬の最初の投与を受ける前の72時間以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 尿検査が陽性の場合、または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

13.生殖能力のある女性は、ペムブロリズマブの最終投与から4か月後まで、およびワクチンの最終投与から60日後までの研究期間全体にわたって効果的な避妊を使用することに同意する必要があります（パラグラフ6.10を参照）。

14. 出産の可能性のある男性被験者は、ワクチンの初回接種から開始し、ワクチンの最後の接種から 60 日後まで有効な避妊法を使用することに同意しなければならない（段落 6.10 を参照）。

15.書面によるインフォームドコンセントフォームを理解する能力と署名する意欲。

コホート C (フェーズ II) の選択基準

対象となるためには、被験者は次のことを行う必要があります。

1. -理解する能力と、研究のための書面によるインフォームドコンセント（ICF）を提供する意欲がある。

2. マイクロサテライト不安定性が高い（MSI-H）またはミスマッチ修復欠損（dMMR）ステータスが以前に証明されている（確認テストは不要）;

   • dMMR/MSI テスト: 被験者は、dMMR/MSI ステータスの以前の診断に基づいて、併用治療を受ける資格があります。 dMMR/MSI 状態の診断は、研究 1 日目の前の過去 6 か月間に、地域の要件ごとに認定された IHC または NGS または PCR ベースの検査によって、地域で実施する必要があります。

3. -局所的に進行した切除不能または転移性、マイクロサテライト不安定性が高い（MSI-H）またはミスマッチ修復欠損（dMMR）CRCを有する対象者は、抗PD-1の第一選択治療に適格です。
4. -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上であること。
5. 少なくとも6か月の平均余命があります。
6. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスで0〜2のパフォーマンスステータスを持っています。
7. -最近の以前の化学療法の毒性効果がグレード2以下に解決されている（脱毛症を除く）。 被験者が大手術または放射線療法を受けた場合、介入による毒性および/または合併症から回復している必要があります。
8. -表2に示されているように、フェーズIIの適切な血液学的および血液化学値を持っています：適格基準：血液学的および血液化学値。
9. -以前に（ライセンスまたは実験的）抗PD-1または抗PD-L1チェックポイント阻害剤で治療されていない。
10. コホート C では最大 15 人の被験者、コホート D では最大 10 人の被験者が新しいワクチン接種スキーム (つまり、 1 週目に GAd プライム、2、4、7 週目に MVA ブースト) 選択された部位のみ:介入放射線医または内視鏡医）。 生検前に照射されていない場所からの古い (6 か月以内) FFPE 標本を受け入れることができます。
11. -RECISTバージョン1.1に従って測定可能な疾患があります。
12. 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がない、以前または同時の悪性腫瘍を有する被験者は、この試験に適格です。

13. 女性: 妊娠していない [付録 6 を参照]、授乳していない、および以下の条件の少なくとも 1 つを持っている必要があります。

    • -付録6で定義されている出産の可能性のある女性（WOCBP）ではない、または
    • -治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも180日間、付録6に概説されている非常に効果的な避妊方法を使用することに同意し、この期間中は卵子提供を控えるWOCBP。
14. 男性被験者：治療期間中、および研究治療の最終投与後少なくとも180日間、このプロトコルの付録6に詳述されている避妊薬を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える。

コホート D (フェーズ II) の包含基準:

対象となるためには、被験者は次のことを行う必要があります。

1. -理解する能力と、研究のための書面によるインフォームドコンセント（ICF）を提供する意欲がある。

2. マイクロサテライト不安定性が高い（MSI-H）またはミスマッチ修復欠損（dMMR）ステータスが以前に証明されている（確認テストは不要）;

   • dMMR/MSI テスト: 被験者は、dMMR/MSI ステータスの以前の診断に基づいて、併用治療を受ける資格があります。 dMMR/MSI 状態の診断は、研究 1 日目の前の過去 6 か月間に、地域の要件ごとに認定された IHC または NGS または PCR ベースの検査によって、地域で実施する必要があります。

3. -局所的に進行した切除不能または転移性MSI-H / dMMR CRCの被験者で、安定した疾患（SD）の最良の反応を示した後、X線検査で進行（PD）したか、または抗PD1治療後に改善しました。
4. 追加の承認された治療で進行した可能性があります。
5. -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上であること。
6. 少なくとも6か月の平均余命があります。
7. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスで0〜2のパフォーマンスステータスを持っています。
8. -最近の以前の化学療法の毒性効果がグレード2以下に解決されている（脱毛症を除く）。 被験者が大手術または放射線療法を受けた場合、介入による毒性および/または合併症から回復している必要があります。

9. -表2に示されているように、フェーズIIの適切な血液学的および血液化学値を持っています：適格基準：血液学的および血液化学値。

   表 2: 適格基準: 血液学的および血液化学値:

   絶対好中球数 (ANC) >1500 / mm3 血小板 >70,000 / mm3 ヘモグロビン >8 g/dL AST または ALT ≤5 x ULN 肝転移のある被験者 ≤5 x ULN 肝転移のない被験者 ≤2.5 x ULN ULN: 正常の上限; AST: アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ。 ALT: アラニンアミノトランスフェラーゼ

10. コホート C では最大 15 人の被験者、コホート D では最大 10 人の被験者が新しいワクチン接種スキーム (つまり、 1 週目に GAd プライム、2、4、7 週目に MVA ブースト) 選択された部位のみ:介入放射線医または内視鏡医）。 生検前に照射されていない場所からの古い (6 か月以内) FFPE 標本を受け入れることができます。
11. -RECISTバージョン1.1に従って測定可能な疾患があります。
12. 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がない、以前または同時の悪性腫瘍を有する被験者は、この試験に適格です。

13. 女性: 妊娠していない [付録 6 を参照]、授乳していない、および以下の条件の少なくとも 1 つを持っている必要があります。

    • -付録6で定義されている出産の可能性のある女性（WOCBP）ではない、または
    • -治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも180日間、付録6に概説されている非常に効果的な避妊方法を使用することに同意し、この期間中は卵子提供を控えるWOCBP。
14. 男性被験者：治療期間中、および研究治療の最終投与後少なくとも180日間、このプロトコルの付録6に詳述されている避妊薬を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える。

コホート A および B (フェーズ I) の除外基準:

被験者は、以下の場合、治験への参加から除外されなければなりません:

1. -潰瘍性大腸炎およびクローン病、関節リウマチ、全身性進行性硬化症[強皮症]、全身性エリテマトーデス、自己免疫性血管炎[例： ウェゲナー肉芽腫症])または自己免疫起源と考えられるCNSまたは運動神経障害(例えば、ギランバレー症候群および重症筋無力症、多発性硬化症)または自己免疫性甲状腺炎。 軽度の十分に制御された甲状腺機能低下症の被験者が登録される場合があります。 ここに記載されていない自己免疫診断は、研究の医療モニターによって承認される必要があります。
2. -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 以前に治療を受けた脳転移のある被験者は、安定している場合に参加することができます（試験治療の初回投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、ベースラインに対する神経学的症状の悪化がない）、新しいまたは脳転移を拡大しており、ペムブロリズマブの前に少なくとも 1 週間はステロイドを使用していません。
3. -治験薬以外の治験中に、あらゆる形態の全身的または局所的な抗腫瘍療法が必要になると予想されます。
4. -顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、エリスロポエチンなどを含むがこれらに限定されない成長因子を投与されています治験薬投与の4週間以内。
5. -抗PD-1、またはPD-L1またはPD-L2剤、または他の免疫調節受容体またはメカニズムを標的とする抗体による前治療がありました。
6. 腹水あり。 -この状態の治療後（週に1回以下の治療的腹腔穿刺を含む）に臨床的に安定している被験者は適格です。
7. 免疫不全に関連する診断を受けています。
8. すべてのリンパ節グループの 50% 以上に以前に放射線照射を受けていた。
9. 腹腔内膿瘍の患者です。
10. -選択的または緊急手術を必要とする胃腸閉塞の被験者です。
11. ペムブロリズマブの初回投与から 4 週間以内に、軽度の処置 (例えば、 歯科治療、皮膚生検）、腹腔神経叢ブロック、および胆道ステント留置。
12. -現在参加して研究療法を受けているか、治験薬の研究に参加して治験療法を受けているか、治験登録の4週間前または治験薬が免疫療法の場合は12週間以内に治験機器を使用しました。
13. -ペムブロリズマブの開始から30日以内に生ウイルスワクチン接種を受けました。 生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可されています。
14. 登録から過去3か月以内に免疫抑制剤を使用した。
15. 慢性全身性ステロイドの被験者は研究から除外されます。 気管支拡張剤、吸入ステロイド、または局所ステロイド注射の断続的な使用を必要とする喘息の被験者は、研究から除外されません。
16. -治療を必要とする活動性の重度の感染症があります。
17. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）（HIV 1/2抗体）の既知の病歴があります。
18. -既知の活動性B型またはC型肝炎があります。活動性B型肝炎は、既知の陽性HBsAg結果として定義されます。 活動性Ｃ型肝炎は、既知のＨｅｐ Ｃ Ａｂの結果が陽性であり、既知の定量的ＨＣＶ ＲＮＡの結果がアッセイの検出下限より大きいことによって定義される。
19. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、被験者の参加または研究の全期間を妨げる、または参加する被験者の最善の利益ではない、治療中の治験責任医師の意見では。
20. -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
21. インフォームド コンセントに署名した時点で、違法薬物の常用者 (「レクリエーション使用」を含む) であるか、薬物乱用 (アルコールを含む) の最近の履歴 (昨年以内) がありました。 処方箋の下でのマリファナの使用は、連邦法および州法に従って許可されています。
22. -慢性心不全、冠状動脈性心疾患、心不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない慢性疾患を持っています。
23. 予防接種に反応してアナフィラキシーを起こしたことがある。
24. 卵タンパク質アレルギー歴あり。
25. 妊娠中または授乳中の女性です。
26. -被験者が潜在的に治癒的な治療を受けた場合を除いて、2番目の悪性腫瘍の既知の病歴があります その治療の開始から2年間、その疾患の再発の証拠はありません。

注: 所要時間は、皮膚の基底細胞がん、表在性膀胱がん、皮膚の扁平上皮がん、上皮内子宮頸がん、またはその他の上皮内がんの根治的切除に成功した被験者には適用されません。

コホート C および D (フェーズ II) の除外基準

被験者は、次の場合に参加から除外されなければなりません:

1. -甲状腺炎または乾癬を除く、積極的な全身療法を必要とする重度の自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴があります。
2. -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 以前に治療を受けた脳転移のある被験者は、安定している場合に参加できます（試験治療の初回投与前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、ベースラインに対する神経学的症状の悪化がない）、新しい証拠がないまたは脳転移を拡大しており、ペムブロリズマブの前に少なくとも1週間ステロイドを使用していません。
3. -治験薬以外の治験中に、あらゆる形態の全身的または局所的な抗腫瘍療法が必要になると予想されます。 コホート C のみ: 抗 PD-1、または PD-L1 または PD-L2 薬剤、または他の免疫調節受容体またはメカニズムを標的とする抗体による事前のアジュバント治療がありました。
4. コホート D のみ: 以前の免疫チェックポイント療法で重篤な免疫関連の有害事象 (グレード 3 または 4) があり、症状があり、長期の免疫抑制 (> 6 週間) が必要でした。
5. -以前に同種組織または固形臓器移植を受けていた。
6. -活動的な臨床的に重要な間質性肺疾患（ILD）/肺炎、または全身性ステロイドによる治療を必要とするILD /肺炎の病歴がある、および/またはパルスオキシメトリーが「室内空気で」92％未満。
7. 症状のある腹水があります。 -この状態の治療後（週に1回以下の治療的腹腔穿刺を含む）に臨床的に安定している被験者は適格です。
8. -HIV感染の既往歴または後天性免疫不全症候群（AIDS）の既往歴があります。 地元の保健当局によって義務付けられていない限り、HIV検査は必要ありません。
9. -登録から2週間以内、または登録から4週間以内に放射線療法を受けたことがある 中枢神経系（CNS）への放射線の場合は、4週間以上のウォッシュアウトが必要です。 被験者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 局所放射線療法のいくつかのケースは、メディカルモニターの承認を得て許可される場合があります。
10. -全身（> 10 mgのプレドニゾン用量相当）または計画された筋肉内注射部位またはその近くでの局所ステロイドの継続使用、または免疫抑制剤の使用を意味する免疫抑制があります 最初の研究治療前の4週間の状態。 吸入および点眼薬を含むコルチコステロイドは許可されています。
11. -ペムブロリズマブの開始から30日以内に生ウイルスワクチン接種を受けました。 生ウイルスを含まない季節性インフルエンザワクチンは許可されています。 Covid-19 ワクチンは、次のガイダンスの下で許可されます。mRNA Covid-19 ワクチンは、研究 1 日目の 2 週間以上前に投与された場合に許可され、Covid19 アデノウイルス ベースのワクチンは、研究 1 日目の少なくとも 6 か月前に投与された場合に受け入れられます。 その他の Covid-19 ワクチンまたは対症療法については、治験のメディカル モニターにお問い合わせください。
12. -治療を必要とする活動性の重度の感染症があります。
13. -治療が必要な、またはHBV再活性化のリスクがあるアクティブなHBVまたはHCV感染があります（つまり、B型肝炎表面抗原[HBsAg]が陽性）。 スクリーニング時にHBV DNAが検出されない場合、HBsAgが陰性でB型肝炎コア抗体が陽性の被験者が含まれる場合があります。 HCV抗体が陽性である被験者は、PCR検査でHCV RNAが陰性である場合にのみ適格です。 現在または以前に HBV 感染が判明している被験者は、スクリーニング中に HBsAg および HBV DNA 検査を受ける必要があり、現在または以前に HCV に感染している被験者は、HCV DNA 検査を受ける必要があります。
14. -慢性心不全、冠状動脈性心疾患、心不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない慢性疾患を持っています。
15. 予防接種に反応してアナフィラキシーを起こしたことがある。
16. 妊娠中または授乳中の女性です。
17. -治験責任医師の判断による、被験者を研究参加に適さない状態にする;精神状態も含めて。