Nous-209 genetisk vaksine for behandling av mikrosatellitt ustabile solide svulster

Inkluderingskriterier for kohorter A og B (fase I):

For å være kvalifisert for deltakelse i fase I av denne studien (kohorter A og B) må forsøkspersonen:

1. Har tidligere påvist status for mikrosatellitt-ustabilitet (MSI-H) eller mismatch reparasjonsmangel (dMMR) (bekreftende testing er ikke nødvendig).

   • dMMR/MSI-testing - Forsøkspersoner er kvalifisert for den kombinerte behandlingen i kohorter A og B basert på tidligere diagnose for MSI-status. MSI-statusdiagnose skal ha blitt utført lokalt av CLIA-sertifisert immunhistokjemi (IHC) eller NGS- eller PCR-baserte tester.

A. Pasienter med inopererbar eller metastatisk, høy mikrosatellitt-instabilitet (MSI-H) eller mismatch reparasjonsdefekte CRC, gastriske eller G-E-kryssetumorer som har progrediert etter tidligere behandling (2. eller videre behandlingslinje) eller B. Personer med inoperable eller metastatiske, mikrosatellitt ustabilitet høy (MSI-H) eller mismatch reparasjon mangelfulle CRC, gastriske eller G-E junction tumorer som må ha nektet, eller har blitt ansett som ikke kvalifisert for kjemoterapi; eller for hvem en klinisk utprøving av et undersøkelsesmiddel pluss pembrolizumab anses som passende av etterforskeren (1. behandlingslinje).

3. Være ≥18 år på dagen for undertegning av informert samtykke. 4. Ha en forventet levetid på minst 6 måneder. 5. Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus.

6. Ha opphør av toksiske effekter av den siste tidligere kjemoterapien til grad 1 eller mindre (unntatt alopecia). Hvis pasienten fikk større kirurgi eller strålebehandling, må de ha kommet seg etter toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen.

7. Ha tilstrekkelige hematologiske og blodkjemiverdier som angitt i tabell 1.

Tabell 1: Tilstrekkelige hematologiske og kjemiske laboratorieverdier for Fase I Absolutt antall nøytrofile celler (ANC) >1000 / mm3 Blodplater >100 000 / mm3 Hemoglobin >9 g/dL eller >5,6 mmol/L - 2 uker uten transfusjoner ASAT eller ALT ≤25 x 25. ULN Person med levermetastaser ≤5 ULN Alkalisk fosfatase ≤5 x ULN kreatininclearance (kalkulert ved estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra Cockcroft Gault) ≥50 ml/min 8. Ikke tidligere behandlet med en (lisensiert eller eksperimentell) anti-PD-1 eller anti-PD-L1 sjekkpunkthemmer.

9. Må godta å ta en første biopsi ved baseline fra en lesjon som kan biopsieres med en akseptabel klinisk risiko (som bedømt av etterforskeren i diskusjon med intervensjonsradiologen eller endoskopisten). En eldre (ikke eldre enn 6 måneder) formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) prøve fra steder som ikke ble bestrålt før biopsi kan godtas.

10. Må godta å ta en ny biopsi under behandling som bare tas hvis den ikke representerer en uakseptabel klinisk risiko og/eller hvis det er teknisk mulig som vurderes av etterforskeren i diskusjon med den intervensjonelle radiologen eller endoskopisten.

11. Deltakere med målbar sykdom per RECIST versjon 1.1. 12. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv, eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

13. Kvinner med reproduksjonspotensial må godta å bruke effektiv prevensjon under hele studiens varighet opptil 4 måneder etter siste dose av pembrolizumab og 60 dager etter siste dose vaksinen (se avsnitt 6.10).

14. Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke effektiv prevensjon fra den første dosen av vaksinen til 60 dager etter den siste vaksinedosen (se avsnitt 6.10).

15. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkeskjema.

Inkluderingskriterier for kohort C (fase II)

For å være kvalifisert må faget:

1. Ha evnen til å forstå og vilje til å gi skriftlig informert samtykke (ICF) for studien.

2. Har tidligere påvist status for mikrosatellitt-ustabilitet (MSI-H) eller mismatch reparasjonsmangel (dMMR) (bekreftende testing er ikke nødvendig);

   • dMMR/MSI-testing: Forsøkspersonene er kvalifisert for den kombinerte behandlingen basert på tidligere diagnose for dMMR/MSI-status. dMMR/MSI-statusdiagnose bør utføres lokalt de siste 6 månedene før studiedag 1, ved IHC eller NGS eller PCR-baserte tester som er sertifisert i henhold til lokale krav.

3. Personer med lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk, høy mikrosatellitt-instabilitet (MSI-H) eller mismatch repair-deficient (dMMR) CRC som er kvalifisert for anti-PD-1 1. behandlingslinje.
4. Være ≥18 år på dagen for å signere informert samtykke.
5. Ha en forventet levetid på minst 6 måneder.
6. Ha en ytelsesstatus på 0 - 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus.
7. Har opphør av toksiske effekter av den siste tidligere kjemoterapien til grad 2 eller mindre (unntatt alopecia). Hvis pasienten fikk større kirurgi eller strålebehandling, må de ha kommet seg etter toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen.
8. Ha tilstrekkelige hematologiske og blodkjemiverdier for fase II som angitt i Tabell 2: Kvalifikasjonskriterier: hematologiske og blodkjemiske verdier.
9. Ikke tidligere behandlet med en (lisensiert eller eksperimentell) anti-PD-1 eller anti-PD-L1 sjekkpunkthemmer.
10. For opptil 15 forsøkspersoner i kohort C og opptil 10 forsøkspersoner i kohort D med den nye vaksinasjonsordningen (dvs. GAd primer ved uke 1, MVA øker ved uke 2, 4 og 7) bare på utvalgte steder: Enig å ta en biopsi ved baseline fra en lesjon som kan biopsieres med en akseptabel klinisk risiko (som bedømt av etterforskeren i diskusjon med intervensjonsradiolog eller endoskopist). En eldre (ikke eldre enn 6 måneder) FFPE-prøve fra steder som ikke ble bestrålt før biopsi kan godtas.
11. Har målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1.
12. Personer med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.

13. Kvinner: ikke være gravid [se vedlegg 6], ikke amme, og må ha minst én av følgende forhold som gjelder:

    • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 6 ELLER
    • En WOCBP som godtar å bruke svært effektive prevensjonsmetoder som skissert i vedlegg 6 under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra eggdonasjon i denne perioden.
14. Mannlige forsøkspersoner: samtykker i å bruke et prevensjonsmiddel som beskrevet i vedlegg 6 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Inkluderingskriterier for kohort D (fase II):

For å være kvalifisert må faget:

1. Ha evnen til å forstå og vilje til å gi skriftlig informert samtykke (ICF) for studien.

2. Har tidligere påvist status for mikrosatellitt-ustabilitet (MSI-H) eller mismatch reparasjonsmangel (dMMR) (bekreftende testing er ikke nødvendig);

   • dMMR/MSI-testing: Forsøkspersonene er kvalifisert for den kombinerte behandlingen basert på tidligere diagnose for dMMR/MSI-status. dMMR/MSI-statusdiagnose bør utføres lokalt de siste 6 månedene før studiedag 1, ved IHC eller NGS eller PCR-baserte tester som er sertifisert i henhold til lokale krav.

3. Personer med lokalt avansert inoperabel eller metastatisk MSI-H/dMMR CRC som har hatt radiografisk progresjon (PD) etter å ha hatt best respons på stabil sykdom (SD) eller bedre på/etter anti-PD1-behandling.
4. Kan ha kommet videre med ytterligere godkjent behandling.
5. Være ≥18 år på dagen for å signere informert samtykke.
6. Ha en forventet levetid på minst 6 måneder.
7. Ha en ytelsesstatus på 0 - 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus.
8. Har opphør av toksiske effekter av den siste tidligere kjemoterapien til grad 2 eller mindre (unntatt alopecia). Hvis pasienten fikk større kirurgi eller strålebehandling, må de ha kommet seg etter toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen.

9. Ha tilstrekkelige hematologiske og blodkjemiverdier for fase II som angitt i Tabell 2: Kvalifikasjonskriterier: hematologiske og blodkjemiske verdier.

   Tabell 2: Kvalifikasjonskriterier: hematologiske og blodkjemiverdier:

   Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1500 / mm3 Blodplater >70 000 / mm3 Hemoglobin >8 g/dL AST eller ALT ≤5 x ULN Person med levermetastaser ≤5 x ULN Person uten levermetastaser ≤2,5 x ULN normalgrense: ; AST: Aspartataminotransferase; ALT: Alaninaminotransferase

10. For opptil 15 forsøkspersoner i kohort C og opptil 10 forsøkspersoner i kohort D med det nye vaksinasjonsskjemaet (dvs. GAd primer ved uke 1, MVA øker ved uke 2, 4 og 7) bare på utvalgte steder: Enig å ta en biopsi ved baseline fra en lesjon som kan biopsieres med en akseptabel klinisk risiko (som bedømt av etterforskeren i diskusjon med intervensjonsradiolog eller endoskopist). En eldre (ikke eldre enn 6 måneder) FFPE-prøve fra steder som ikke ble bestrålt før biopsi kan godtas.
11. Har målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1.
12. Personer med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.

13. Kvinner: ikke være gravid [se vedlegg 6], ikke amme, og må ha minst én av følgende forhold som gjelder:

    • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 6 ELLER
    • En WOCBP som godtar å bruke svært effektive prevensjonsmetoder som skissert i vedlegg 6 under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra eggdonasjon i denne perioden.
14. Mannlige forsøkspersoner: samtykker i å bruke et prevensjonsmiddel som beskrevet i vedlegg 6 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

Ekskluderingskriterier for kohorter A og B (fase I):

Forsøkspersonen må ekskluderes fra å delta i rettssaken hvis han/hun:

1. Har en historie med aktiv eller mistenkt autoimmun sykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]) eller CNS eller motorisk nevropati som anses å være av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og Myasthenia Gravis, multippel sklerose) eller autoimmun tyreoiditt. Personer med mindre godt kontrollert hypotyreose kan bli registrert. Autoimmune diagnoser som ikke er oppført her, må godkjennes av den medisinske monitoren for studien.
2. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (ikke har bevis for progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og enhver forverring av nevrologiske symptomer i forhold til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser, og bruker ikke steroider i minst 1 uke før pembrolizumab.
3. Forventes å kreve noen form for systemisk eller lokalisert antineoplastisk behandling mens du er på studie utenom studiemedikamentene.
4. Mottar vekstfaktorer inkludert, men ikke begrenset til, granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyttmakrofag-kolonistimulerende faktor (GM-CSF), erytropoietin osv. innen 4 uker etter administrering av studiemedikamenter.
5. Hadde tidligere behandling med et anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-middel eller et antistoff rettet mot andre immunregulerende reseptorer eller mekanismer.
6. Har ascites. En person som er klinisk stabil etter behandling for denne tilstanden (inkludert terapeutisk paracentese ikke mer enn én gang i uken) er kvalifisert.
7. Har en diagnose som har vært assosiert med immunsvikt.
8. Hadde tidligere stråling til mer enn 50 % av alle nodalgrupper.
9. Er et forsøksperson med intraabdominal abscess.
10. Er et individ med gastrointestinal obstruksjon som krever elektiv eller akutt kirurgi.
11. Innen 4 uker etter den første dosen av pembrolizumab gjennomgikk en større operasjon, unntatt mindre prosedyrer (f. tannarbeid, hudbiopsi), cøliaki plexus blokkering og plassering av gallestent.
12. Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker før studieregistrering eller innen 12 uker hvis undersøkelsesmidlet var immunterapi.
13. Har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter oppstart av pembrolizumab. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt.
14. Brukt immundempende medikamenter de siste 3 månedene fra innmeldingen.
15. En person på kroniske systemiske steroider vil bli ekskludert fra studien. Personer med astma som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer, inhalerte steroider eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien.
16. Har en aktiv alvorlig infeksjon som krever behandling.
17. Har kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
18. Har kjent aktiv Hepatitt B eller C. Aktiv Hepatitt B er definert som et kjent positivt HBsAg-resultat. Aktiv hepatitt C er definert av et kjent positivt Hep C Ab-resultat og kjente kvantitative HCV RNA-resultater som er større enn de nedre deteksjonsgrensene for analysen.
19. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse eller hele varigheten av studien, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
20. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
21. Er, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke, en vanlig bruker (inkludert "rekreasjonsbruk") av ulovlige stoffer eller har en nylig historie (i løpet av det siste året) med rusmisbruk (inkludert alkohol). Marihuanabruk på resept er tillatt i henhold til føderale og statlige lover.
22. Har en kronisk sykdom inkludert, men ikke begrenset til, kronisk hjertesvikt, koronar hjertesykdom, hjertearytmier eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
23. Har noen historie med anafylaksi som reaksjon på en vaksinasjon.
24. Har en historie med allergi mot eggproteiner.
25. Er en kvinne som er gravid eller ammer.
26. Har en kjent historie med en annen malignitet, bortsett fra hvis pasienten har gjennomgått potensielt kurativ terapi uten bevis på at sykdommen har gjentatt seg i 2 år siden oppstart av den behandlingen.

Merk: Tidskravet gjelder ikke for personer som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekreft, plateepitelkarsinom i huden, in situ livmorhalskreft eller andre in situ kreftformer.

Ekskluderingskriterier for kohort C og D (fase II)

Emnet må utelukkes fra å delta i hvis han/hun:

1. Har en historie med alvorlig autoimmun sykdom eller autoimmun sykdom som krever aktiv systemisk terapi bortsett fra tyreoiditt eller psoriasis.
2. Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (ikke har tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuell forverring av nevrologiske symptomer med hensyn til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser, og bruker ikke steroider i minst 1 uke før pembrolizumab.
3. Forventes å kreve noen form for systemisk eller lokalisert antineoplastisk behandling mens du er på studie utenom studiemedikamentene. Kun kohort C: Hadde tidligere adjuvansbehandling med et anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-middel eller et antistoff rettet mot andre immunregulerende reseptorer eller mekanismer.
4. Kun kohort D: Hadde alvorlige immunrelaterte bivirkninger (grad 3 eller 4) med tidligere immunkontrollpunktbehandling, som var symptomatiske og krevde forlenget immunsuppresjon (> 6 uker).
5. Hadde tidligere allogent vev eller solid organtransplantasjon.
6. Har aktiv klinisk signifikant interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt eller en historie med ILD/pneumonitt som krever behandling med systemiske steroider og/eller hvis pulsoksymetri er mindre enn 92 % "på romluft".
7. Har symptomatisk ascites. En person som er klinisk stabil etter behandling for denne tilstanden (inkludert terapeutisk paracentese ikke mer enn én gang i uken) er kvalifisert.
8. Har kjent medisinsk historie med HIV-infeksjon eller kjent medisinsk historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS). HIV-testing er ikke nødvendig med mindre det er påbudt av den lokale helsemyndigheten.
9. Hadde tidligere strålebehandling innen 2 uker etter påmelding, eller innen 4 uker etter påmelding ved stråling til sentralnervesystemet (CNS), som krever ≥4 ukers utvasking. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. Enkelte tilfeller av lokal strålebehandling kan tillates med Medical Monitors godkjenning.
10. Har immunsuppresjon som innebærer fortsatt bruk av systemiske (ved prednison-doseekvivalenter >10 mg) eller topikale steroider på eller nær det planlagte intramuskulære injeksjonsstedet eller bruk av immunsuppressive midler for enhver samtidig tilstand i de 4 ukene før første studiebehandling. Inhalerte og øyedråperholdige kortikosteroider er tillatt.
11. Har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter oppstart av pembrolizumab. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt. Covid-19-vaksiner er tillatt under følgende veiledning: mRNA Covid-19-vaksiner er tillatt hvis de administreres mer enn 2 uker før studiedag 1, og Covid19-adenovirusbaserte vaksiner er akseptert hvis de administreres minst 6 måneder før studiedag 1. For andre Covid-19-vaksiner eller symptomatisk behandling, vennligst kontakt studien Medical Monitor.
12. Har en aktiv alvorlig infeksjon som krever behandling.
13. Har aktiv HBV- eller HCV-infeksjon som krever behandling, eller har risiko for HBV-reaktivering (dvs. positivt hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]). Personer med negativt HBsAg og positivt totalt hepatitt B-kjerneantistoff kan inkluderes dersom HBV-DNA ikke kan påvises på tidspunktet for screening. Personer som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis PCR-testen er negativ for HCV-RNA. Personer med kjent nåværende eller tidligere HBV-infeksjon må ha HBsAg- og HBV-DNA-testing under screening, og de med nåværende eller tidligere HCV-infeksjon må ha HCV DNA-testing.
14. Har en kronisk sykdom inkludert, men ikke begrenset til, kronisk hjertesvikt, koronar hjertesykdom, hjertearytmier eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
15. Har noen historie med anafylaksi som reaksjon på en vaksinasjon.
16. Er en kvinne som er gravid eller ammer.
17. Enhver tilstand etter etterforskerens vurdering som gjør faget uegnet for studiedeltakelse; inkludert psykologiske forhold.