Nous-209 genetikai vakcina mikroszatellit instabil szilárd daganatok kezelésére

Bevonási kritériumok az A és B kohorszhoz (I. fázis):

Ahhoz, hogy részt vehessen a vizsgálat I. fázisában (A és B kohorsz), az alanynak:

1. Korábban bizonyítottan magas a mikroműhold instabilitása (MSI-H) vagy hibajavítási hiba (dMMR) (nem szükséges megerősítő vizsgálat).

   • dMMR/MSI-teszt – Az alanyok jogosultak a kombinált kezelésre az A és B kohorszban az MSI-státusz korábbi diagnózisa alapján. Az MSI állapotdiagnózist helyben, CLIA tanúsított immunhisztokémiai (IHC) vagy NGS vagy PCR alapú tesztekkel kellett volna elvégezni.

A. Nem reszekálható vagy metasztatikus, magas mikroszatellita instabilitású (MSI-H) vagy mismatch repair hiányos CRC-vel, gyomor- vagy G-E junkciós daganatokkal rendelkező alanyok, akik korábbi kezelést követően előrehaladtak (2. vagy további kezelési vonal), vagy B. Nem reszekálható vagy metasztázisban szenvedő alanyok, magas mikroszatellit instabilitás (MSI-H) vagy eltérés javítási hiányos CRC, gyomor- vagy G-E junction tumorok, amelyek biztosan visszautasították vagy alkalmatlannak tekintették a kemoterápiát; vagy akiknél a vizsgálati szerrel és pembrolizumabbal végzett klinikai vizsgálatot a vizsgáló megfelelőnek ítéli (1. kezelési vonal).

3. Legyen legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján. 4. A várható élettartam legalább 6 hónap. 5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapotán 0 vagy 1 teljesítménystátusszal kell rendelkeznie.

6. A legutóbbi korábbi kemoterápia toxikus hatása(i) 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú (kivéve az alopecia) megszűnését. Ha az alany jelentős műtéten vagy sugárkezelésen esett át, fel kell gyógyulnia a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

7. Megfelelő hematológiai és vérkémiai értékekkel kell rendelkeznie az 1. táblázat szerint.

1. táblázat: Megfelelő hematológiai és kémiai laboratóriumi értékek az I. fázishoz Abszolút neutrofilszám (ANC) >1000/mm3 Thrombocyta >100 000/mm3 Hemoglobin >9 g/dL vagy >5,6 mmol/L – 2 hét transzfúzió nélkül AST vagy ALT ≤2,5 ULN Májáttétekkel rendelkező alany ≤5 ULN Alkalikus foszfatáz ≤5 x ULN Kreatinin-clearance (Cockcroft Gault glomeruláris filtrációs ráta becslésével számítva) ≥50 ml/perc 8. Korábban nem kezelték (engedélyezett vagy kísérleti) anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 ellenőrzőpont inhibitorral.

9. El kell járulnia az első biopsziához a kiinduláskor olyan lézióból, amely elfogadható klinikai kockázat mellett biopsziázható (a vizsgáló által az intervenciós radiológussal vagy endoszkópossal folytatott megbeszélés alapján). Régebbi (6 hónapnál nem régebbi) formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) minta a biopszia előtt nem sugárzott helyről is fogadható.

10. Hozzá kell járulnia a második kezelés alatti biopsziához, amelyet csak akkor vesznek le, ha nem jelent elfogadhatatlan klinikai kockázatot és/vagy ha a vizsgáló az intervenciós radiológussal vagy endoszkópossal folytatott megbeszélés alapján technikailag megvalósítható.

11. Mérhető betegségben szenvedő résztvevők a RECIST 1.1-es verziója szerint. 12. A fogamzóképes női alanyoknak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív, vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

13. A szaporodóképes nőstényeknek bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat teljes időtartama alatt, legfeljebb 4 hónapig az utolsó adag pembrolizumab és 60 napig a vakcina utolsó adagja után (lásd a 6.10. pontot).

14. A fogamzóképes korú férfi alanyoknak bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába, az első vakcina adagtól kezdve az utolsó vakcinaadag beadását követő 60 napig (lásd a 6.10. pontot).

15. Képes megérteni és aláírni az írásos tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatot.

Bevételi kritériumok a C kohorszhoz (II. fázis)

Ahhoz, hogy az alany jogosult legyen:

1. Legyen képes megérteni és hajlandó írásos informált beleegyezést (ICF) adni a vizsgálathoz.

2. Korábban bizonyítottan magas a mikroműhold instabilitás (MSI-H) vagy hiányos az egyezés javítása (dMMR) (nem szükséges megerősítő vizsgálat);

   • dMMR/MSI-teszt: Az alanyok jogosultak a kombinált kezelésre a dMMR/MSI-státusz korábbi diagnózisa alapján. A dMMR/MSI állapotdiagnózist helyben kell elvégezni az 1. vizsgálati napot megelőző elmúlt 6 hónapban, IHC- vagy NGS- vagy PCR-alapú tesztekkel, amelyek a helyi követelményeknek megfelelően tanúsítottak.

3. Lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus, magas mikroszatellit-instabilitású (MSI-H) vagy eltérés-javítási hiányos (dMMR) CRC-ben szenvedő alanyok, akik jogosultak PD-1 elleni 1. kezelési vonalra.
4. Legyen legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
5. A várható élettartam legalább 6 hónap.
6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0-2 teljesítménystátusza legyen.
7. A legutóbbi korábbi kemoterápia toxikus hatása(i) 2-es fokozatú vagy annál alacsonyabb fokozatba szűnnek (kivéve az alopecia). Ha az alany jelentős műtéten vagy sugárkezelésen esett át, fel kell gyógyulnia a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
8. Megfelelő hematológiai és vérkémiai értékekkel kell rendelkeznie a II. fázishoz a 2. táblázat szerint: Alkalmassági kritériumok: hematológiai és vérkémiai értékek.
9. Korábban nem kezelték (engedélyezett vagy kísérleti) anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 ellenőrzőpont inhibitorral.
10. Legfeljebb 15 alany a C kohorszban és legfeljebb 10 alany a D kohorszban az új oltási rendszerrel (pl. GAd prime az 1. héten, MVA boost a 2., 4. és 7. héten) csak a kiválasztott helyeken: Fogadja el, hogy a kiinduláskor biopsziát kell venni olyan lézióból, amely elfogadható klinikai kockázat mellett biopsziázható (amint azt a vizsgáló a vizsgálatot végző orvossal megbeszélve ítélte meg intervenciós radiológus vagy endoszkópos). Elfogadható egy régebbi (6 hónapnál nem régebbi) FFPE minta olyan helyről, amelyet a biopszia előtt nem sugároztak be.
11. Mérhető betegséggel rendelkezik a RECIST 1.1-es verziója szerint.
12. A vizsgálatban részt vehetnek azok az alanyok, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes története vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.

13. Nők: nem lehetnek terhesek [lásd a 6. függeléket], nem szoptatnak, és az alábbi feltételek közül legalább egynek meg kell felelniük:

    • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 6. függelékben meghatározottak szerint VAGY
    • Olyan WOCBP, aki beleegyezik abba, hogy a 6. függelékben ismertetett rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazza a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodik a petesejt adományozásától ezen időszak alatt.
14. Férfi alanyok: beleegyeznek abba, hogy a jelen protokoll 6. függelékében részletezett fogamzásgátlót használnak a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó dózisa után, és tartózkodjanak a sperma adományozásától ebben az időszakban.

Bevonási kritériumok a D kohorszhoz (II. fázis):

Ahhoz, hogy az alany jogosult legyen:

1. Legyen képes megérteni és hajlandó írásos informált beleegyezést (ICF) adni a vizsgálathoz.

2. Korábban bizonyítottan magas a mikroműhold instabilitás (MSI-H) vagy hiányos az egyezés javítása (dMMR) (nem szükséges megerősítő vizsgálat);

   • dMMR/MSI-teszt: Az alanyok jogosultak a kombinált kezelésre a dMMR/MSI-státusz korábbi diagnózisa alapján. A dMMR/MSI állapotdiagnózist helyben kell elvégezni az 1. vizsgálati napot megelőző elmúlt 6 hónapban, IHC- vagy NGS- vagy PCR-alapú tesztekkel, amelyek a helyi követelményeknek megfelelően tanúsítottak.

3. Lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus MSI-H/dMMR CRC-vel rendelkező alanyok, akiknél radiográfiás progressziót (PD) észleltek, miután stabil betegségre (SD) vagy jobban reagáltak az anti-PD1 kezelésre/után.
4. Előrehaladott további jóváhagyott terápia során.
5. Legyen legalább 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
6. A várható élettartam legalább 6 hónap.
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0-2 teljesítménystátusza legyen.
8. A legutóbbi korábbi kemoterápia toxikus hatása(i) 2-es fokozatú vagy annál alacsonyabb fokozatba szűnnek (kivéve az alopecia). Ha az alany jelentős műtéten vagy sugárkezelésen esett át, fel kell gyógyulnia a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

9. Megfelelő hematológiai és vérkémiai értékekkel kell rendelkeznie a II. fázishoz a 2. táblázat szerint: Alkalmassági kritériumok: hematológiai és vérkémiai értékek.

   2. táblázat: Alkalmassági kritériumok: hematológiai és vérkémiai értékek:

   Abszolút neutrofilszám (ANC) >1500/mm3 Thrombocyta >70 000/mm3 Hemoglobin >8 g/dl AST vagy ALT ≤5 x ULN Májáttétekkel rendelkező alany ≤5 x ULN Májáttét nélküli alany ≤2,5 x normál ULN felső határa: ULN ULN felső határa ; AST: aszpartát-aminotranszferáz; ALT: alanin-aminotranszferáz

10. Legfeljebb 15 alany a C kohorszban és legfeljebb 10 alany a D kohorszban az új oltási rendszerrel (pl. GAd prime az 1. héten, MVA boost a 2., 4. és 7. héten) csak a kiválasztott helyeken: Fogadja el, hogy a kiinduláskor biopsziát kell venni olyan lézióból, amely elfogadható klinikai kockázat mellett biopsziázható (amint azt a vizsgáló a vizsgálatot végző orvossal megbeszélve ítélte meg intervenciós radiológus vagy endoszkópos). Elfogadható egy régebbi (6 hónapnál nem régebbi) FFPE minta olyan helyről, amelyet a biopszia előtt nem sugároztak be.
11. Mérhető betegséggel rendelkezik a RECIST 1.1-es verziója szerint.
12. A vizsgálatban részt vehetnek azok az alanyok, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes története vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.

13. Nők: nem lehetnek terhesek [lásd a 6. függeléket], nem szoptatnak, és az alábbi feltételek közül legalább egynek meg kell felelniük:

    • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 6. függelékben meghatározottak szerint VAGY
    • Olyan WOCBP, aki beleegyezik abba, hogy a 6. függelékben ismertetett rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazza a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodik a petesejt adományozásától ezen időszak alatt.
14. Férfi alanyok: beleegyeznek abba, hogy a jelen protokoll 6. függelékében részletezett fogamzásgátlót használnak a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó dózisa után, és tartózkodjanak a sperma adományozásától ebben az időszakban.

Kizárási kritériumok az A és B kohorszhoz (I. fázis):

Az alanyt ki kell zárni a vizsgálatból, ha:

1. Előzményében szerepelt aktív vagy feltételezett autoimmun betegség, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget, a rheumatoid arthritist, a szisztémás progresszív szklerózist [scleroderma], a szisztémás lupus erythematosust, az autoimmun vasculitist [pl. Wegener-granulomatosis]) vagy autoimmun eredetűnek tekintett központi idegrendszeri vagy motoros neuropátia (pl. Guillain-Barre-szindróma és Myasthenia Gravis, sclerosis multiplex) vagy autoimmun pajzsmirigy-gyulladás. Kisebb, jól kontrollált hypothyreosisban szenvedő alanyok is bevonhatók. Az itt fel nem sorolt ​​autoimmun diagnózisokat a vizsgálat orvosi ellenőrzőjének jóvá kell hagynia.
2. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig nincs bizonyítékuk a progresszióra a képalkotó vizsgálatok alapján, és a neurológiai tünetek bármilyen rosszabbodása a kiindulási állapothoz képest), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisok, és nem használnak szteroidokat legalább 1 hétig a pembrolizumab alkalmazása előtt.
3. Várhatóan bármilyen szisztémás vagy lokalizált daganatellenes terápia szükséges a vizsgálat során, kivéve a vizsgált gyógyszereket.
4. Növekedési faktorokat kap, többek között, de nem kizárólagosan, granulocita kolónia stimuláló faktort (G-CSF), granulocita makrofág-kolónia stimuláló faktort (GM-CSF), eritropoetint stb. a vizsgálati gyógyszerek beadását követő 4 héten belül.
5. Korábban anti-PD-1 vagy PD-L1 vagy PD-L2 szerrel vagy más immunszabályozó receptorokat vagy mechanizmusokat célzó antitesttel kezelték.
6. Aszcites van. Az a vizsgálati alany jogosult, aki klinikailag stabil ezen állapot kezelését követően (beleértve a heti egyszeri terápiás paracentézist is).
7. Olyan diagnózisa van, amely immunhiányhoz kapcsolódik.
8. Korábban az összes csomóponti csoport több mint 50%-a sugárzott.
9. Intraabdominalis tályogban szenvedő alany.
10. Gyomor-bélrendszeri elzáródásban szenvedő alany, amely elektív vagy sürgős műtétet igényel.
11. A pembrolizumab első adagját követő 4 héten belül nagy műtéten esett át, kivéve a kisebb beavatkozásokat (pl. fogászati ​​munka, bőrbiopszia), coeliakiás plexus blokk és epestent behelyezése.
12. Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiában részesült, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálatba való felvételt megelőző 4 héten belül, vagy 12 héten belül, ha a vizsgált szer immunterápia volt.
13. Élő vírus elleni védőoltást kapott a pembrolizumab kezelés megkezdését követő 30 napon belül. A szezonális influenza elleni védőoltások, amelyek nem tartalmaznak élő vírust, megengedettek.
14. Immunszuppresszív gyógyszereket használt a beiratkozástól számított 3 hónapban.
15. A krónikus szisztémás szteroidokat szedő alany kizárásra kerül a vizsgálatból. Nem zárják ki a vizsgálatból azokat asztmában szenvedő alanyokat, akiknél hörgőtágítók, inhalációs szteroidok vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség.
16. Aktív, súlyos fertőzése van, amely kezelést igényel.
17. Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
18. Aktív hepatitis B vagy C ismert. Az aktív hepatitis B ismert pozitív HBsAg-eredményként definiálható. Az aktív hepatitis C-t az ismert pozitív Hep C Ab eredmény és az ismert kvantitatív HCV RNS eredmények határozzák meg, amelyek nagyobbak, mint a vizsgálat alsó kimutatási határa.
19. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét vagy a vizsgálat teljes időtartamát, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő Nyomozó véleménye szerint.
20. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
21. A tájékozott beleegyezés aláírásakor rendszeres használója (beleértve a "rekreációs célú használatot" is) bármilyen tiltott kábítószert, vagy a közelmúltban (az elmúlt évben) kábítószerrel (beleértve az alkoholt is) visszaélt. A szövetségi és állami törvények értelmében a marihuána orvosi rendelvényre történő felhasználása megengedett.
22. Krónikus betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan a krónikus szívelégtelenséget, a szívkoszorúér-betegséget, a szívritmuszavarokat vagy a pszichiátriai betegséget/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
23. Bármilyen anafilaxiás anamnézisében szerepel oltás hatására.
24. Története allergiás a tojásfehérjékre.
25. Olyan nő, aki terhes vagy szoptat.
26. Ismert egy második rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve, ha az alany potenciálisan gyógyító terápián esett át, és a terápia megkezdése óta 2 éven keresztül nem volt bizonyíték a betegség kiújulására.

Megjegyzés: Az időigény nem vonatkozik azokra az alanyokra, akiknél a bőr bazálissejtes karcinóma, felületi húgyhólyagrák, laphámsejtes karcinóma, in situ méhnyakrák vagy más in situ rák sikeres végleges reszekciója esett át.

Kizárási kritériumok a C és D kohorszhoz (II. fázis)

Az alanyt ki kell zárni a részvételből, ha:

1. Anamnézisében súlyos autoimmun betegség vagy autoimmun betegség szerepel, amely aktív szisztémás terápiát igényel, kivéve a pajzsmirigygyulladást vagy a pikkelysömört.
2. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (leképezés alapján legalább négy héttel a próbakezelés első adagja előtt nincs bizonyítékuk a progresszióra, és a neurológiai tünetek bármilyen rosszabbodása a kiindulási állapothoz képest), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a pembrolizumab alkalmazása előtt legalább 1 hétig.
3. Várhatóan bármilyen szisztémás vagy lokalizált daganatellenes terápia szükséges a vizsgálat során, kivéve a vizsgált gyógyszereket. Csak C kohorsz: Korábban adjuváns kezelésben részesült anti-PD-1 vagy PD-L1 vagy PD-L2 szerrel vagy olyan antitesttel, amelyek más immunszabályozó receptorokat vagy mechanizmusokat céloznak meg.
4. Csak D kohorsz: Súlyos immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (3. vagy 4. fokozat) voltak a korábbi immunellenőrzőpontos terápia során, amelyek tüneti jellegűek voltak, és hosszan tartó immunszuppressziót igényeltek (> 6 hét).
5. Korábban allogén szövet- vagy szilárd szervátültetésen esett át.
6. Aktív, klinikailag jelentős intersticiális tüdőbetegsége (ILD)/tüdőgyulladása van, vagy a kórelőzményében ILD/pneumonitis szerepel, amely szisztémás szteroid kezelést igényel, és/vagy akinek pulzusoximetriája „szobalevegőn” kevesebb, mint 92%.
7. Tüneti ascites van. Az a vizsgálati alany jogosult, aki klinikailag stabil ezen állapot kezelését követően (beleértve a heti egyszeri terápiás paracentézist is).
8. Ismert HIV-fertőzés vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kórtörténete. A HIV-szűrés nem kötelező, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
9. Korábbi sugárkezelésben részesült a beiratkozást követő 2 héten belül, vagy a felvételt követő 4 héten belül központi idegrendszeri (CNS) sugárzás esetén, amely ≥4 hetes kimosást igényel. Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem volt szükségük kortikoszteroidokra, és nem volt sugárfertőzésük. A helyi sugárterápia egyes esetei a Medical Monitor jóváhagyásával engedélyezhetők.
10. Immunszuppressziója van, ami azt jelenti, hogy az első vizsgálati kezelés beadását megelőző 4 hétben szisztémás (>10 mg prednizon dózisegyenérték mellett) vagy helyi szteroidokat a tervezett intramuszkuláris injekció beadásának helyén vagy annak közelében kell alkalmazni, vagy immunszuppresszív szereket kell alkalmazni bármilyen egyidejű állapot esetén. Inhalációs és szemcsepp tartalmú kortikoszteroidok megengedettek.
11. Élő vírus elleni védőoltást kapott a pembrolizumab kezelés megkezdését követő 30 napon belül. A szezonális influenza elleni védőoltások, amelyek nem tartalmaznak élő vírust, megengedettek. A Covid-19 elleni oltások a következő útmutatás szerint engedélyezettek: Az mRNS Covid-19 vakcinák az 1. vizsgálati nap előtt több mint 2 héttel, a Covid19 adenovírus alapú vakcinák pedig akkor engedélyezettek, ha legalább 6 hónappal az 1. vizsgálati nap előtt adják be. Bármilyen más Covid-19 oltással vagy tüneti kezeléssel kapcsolatban, kérjük, forduljon a tanulmány Medical Monitorhoz.
12. Aktív, súlyos fertőzése van, amely kezelést igényel.
13. Aktív HBV- vagy HCV-fertőzése van, amely kezelést igényel, vagy fennáll a HBV reaktiválódásának veszélye (azaz pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg]). Negatív HBsAg-vel és pozitív teljes hepatitis B core antitesttel rendelkező alanyok is bevonhatók, ha a HBV DNS a szűrés időpontjában nem mutatható ki. A HCV-antitestre pozitív alanyok csak akkor jogosultak, ha a PCR-teszt HCV RNS-re negatív. A jelenlegi vagy korábbi HBV-fertőzésben szenvedő alanyoknak HBsAg- és HBV-DNS-tesztet kell végezniük a szűrés során, a jelenlegi vagy korábbi HCV-fertőzötteknél pedig HCV-DNS-tesztet kell végezni.
14. Krónikus betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan a krónikus szívelégtelenséget, a szívkoszorúér-betegséget, a szívritmuszavarokat vagy a pszichiátriai betegséget/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
15. Bármilyen anafilaxiás anamnézisében szerepel oltás hatására.
16. Olyan nő, aki terhes vagy szoptat.
17. A vizsgáló megítélése szerint bármely olyan körülmény, amely alkalmatlanná teszi az alanyt a tanulmányban való részvételre; beleértve a pszichés állapotokat is.