Genetická vakcína Nous-209 pro léčbu mikrosatelitních nestabilních pevných nádorů

Kritéria zahrnutí pro kohorty A a B (fáze I):

Aby byl subjekt způsobilý k účasti ve fázi I tohoto hodnocení (Kohorty A a B), musí:

1. Mají již dříve prokázaný stav vysoké nestability mikrosatelitů (MSI-H) nebo nedostatečná oprava mismatch (dMMR) (potvrzující testování není vyžadováno).

   • Testování dMMR/MSI - Subjekty jsou způsobilé pro kombinovanou léčbu v kohortách A a B na základě předchozí diagnózy pro stav MSI. Diagnostika stavu MSI by měla být provedena lokálně imunohistochemickými testy certifikovanými CLIA (IHC) nebo testy na bázi NGS nebo PCR.

A. Subjekty s neresekabilními nebo metastatickými, mikrosatelitní instability high (MSI-H) nebo mismatch repair deficitní CRC, žaludeční nebo G-E junkce nádory, které progredovaly po předchozí léčbě (2. nebo další linie léčby) nebo B. Subjekty s neresekovatelnými nebo metastatickými, mikrosatelitní instability high (MSI-H) nebo mismatch repair deficient CRC, žaludeční nebo G-E junkce tumory, které musely odmítnout nebo byly považovány za nevhodné pro chemoterapii; nebo u kterých zkoušející považuje za vhodné klinické hodnocení hodnocené látky plus pembrolizumabu (1. linie léčby).

3. Být ve věku ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu. 4. Mít očekávanou délku života alespoň 6 měsíců. 5. Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na úrovni ECOG (Východní kooperativní onkologická skupina).

6. Mít vyřešení toxických účinků poslední předchozí chemoterapie na stupeň 1 nebo nižší (kromě alopecie). Pokud subjekt podstoupil velkou operaci nebo radiační terapii, musel se zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

7. Mějte odpovídající hematologické a biochemické hodnoty krve, jak je uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1: Adekvátní hodnoty hematologické a chemické laboratoře pro fázi I Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1 000 / mm3 Trombocyty > 100 000 / mm3 Hemoglobin > 9 g/dl nebo > 5,6 mmol/l - 2 týdny bez transfuzí AST nebo ALT ≤ 2,5 x ULN Subjekt s metastázami v játrech ≤ 5 ULN Alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN Clearance kreatininu (vypočteno pomocí odhadu glomerulární filtrace podle Cockcrofta Gaulta) ≥ 50 ml/min 8. Nebylo dříve léčeno (licencovaným nebo experimentálním) inhibitorem kontrolního bodu anti-PD-1 nebo anti-PD-L1.

9. Musí souhlasit s provedením první biopsie na začátku z léze, která může být biopsií s přijatelným klinickým rizikem (jak posoudí zkoušející po diskusi s intervenčním radiologem nebo endoskopistou). Lze přijmout starší (ne starší než 6 měsíců) vzorek zalitý v parafínu (FFPE) fixovaný ve formalínu z míst, která nebyla před biopsií ozářena.

10. Musí souhlasit s provedením druhé biopsie během léčby, která bude provedena pouze v případě, že nepředstavuje nepřijatelné klinické riziko a/nebo pokud je to technicky proveditelné podle posouzení zkoušejícího po diskusi s intervenčním radiologem nebo endoskopistou.

11. Účastníci s měřitelnou nemocí podle RECIST verze 1.1. 12. Subjekty ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

13. Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu trvání studie až do 4 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu a 60 dnů po poslední dávce vakcíny (viz odstavec 6.10).

14. Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce počínaje první dávkou vakcíny do 60 dnů po poslední dávce vakcíny (viz odstavec 6.10).

15. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria zahrnutí pro kohortu C (fáze II)

Aby byl subjekt způsobilý, musí:

1. Mít schopnost porozumět a ochotu poskytnout písemný informovaný souhlas (ICF) pro studii.

2. mít již dříve prokázaný stav vysoké nestability mikrosatelitů (MSI-H) nebo nedostatečná oprava nesouladu (dMMR) (potvrzující testování není vyžadováno);

   • Testování dMMR/MSI: Subjekty jsou způsobilé pro kombinovanou léčbu na základě předchozí diagnózy pro stav dMMR/MSI. Diagnostika stavu dMMR/MSI by měla být provedena lokálně v posledních 6 měsících před 1. dnem studie pomocí testů založených na IHC nebo NGS nebo PCR, které jsou certifikovány podle místních požadavků.

3. Subjekty s lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastatickým, mikrosatelitní nestabilitou s vysokou (MSI-H) nebo nedostatečným nedostatkem opravy v chybném párování (dMMR) CRC, kteří jsou způsobilí pro anti-PD-1 1. linii léčby.
4. Být ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
5. Mít očekávanou délku života alespoň 6 měsíců.
6. Mít výkonnostní stav 0 - 2 na úrovni ECOG (Východní kooperativní onkologická skupina).
7. Mít vyřešení toxických účinků poslední předchozí chemoterapie na stupeň 2 nebo nižší (kromě alopecie). Pokud subjekt podstoupil velkou operaci nebo radiační terapii, musel se zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
8. Mít adekvátní hematologické a krevní chemické hodnoty pro fázi II, jak je uvedeno v tabulce 2: Kritéria způsobilosti: hematologické a krevní chemické hodnoty.
9. Nebýt dříve léčen (licencovaným nebo experimentálním) anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 inhibitorem kontrolního bodu.
10. Až pro 15 subjektů v kohortě C a až pro 10 subjektů v kohortě D s novým očkovacím schématem (tj. GAd prime v 1. týdnu, MVA zesiluje v týdnech 2, 4 a 7) pouze na vybraných místech: Souhlaste s provedením biopsie na začátku z léze, kterou lze biopsii provést s přijatelným klinickým rizikem (jak posoudil zkoušející po diskusi s odborníkem). intervenční radiolog nebo endoskopista). Lze přijmout starší (ne starší než 6 měsíců) vzorek FFPE z lokalit, které nebyly před biopsií ozářeny.
11. Mít měřitelnou nemoc podle RECIST verze 1.1.
12. Subjekty s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jsou způsobilí pro tuto studii.

13. Ženy: nesmí být těhotné [viz Příloha 6], nekojit a musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek:

    • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 6 NEBO
    • WOCBP, který souhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod, jak je uvedeno v příloze 6, během období léčby a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdrží darování vajíček.
14. Muži: souhlasí s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 6 tohoto protokolu během období léčby a po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdrží darování spermatu.

Kritéria zahrnutí pro kohortu D (fáze II):

Aby byl subjekt způsobilý, musí:

1. Mít schopnost porozumět a ochotu poskytnout písemný informovaný souhlas (ICF) pro studii.

2. mít již dříve prokázaný stav vysoké nestability mikrosatelitů (MSI-H) nebo nedostatečná oprava nesouladu (dMMR) (potvrzující testování není vyžadováno);

   • Testování dMMR/MSI: Subjekty jsou způsobilé pro kombinovanou léčbu na základě předchozí diagnózy pro stav dMMR/MSI. Diagnostika stavu dMMR/MSI by měla být provedena lokálně v posledních 6 měsících před 1. dnem studie pomocí testů založených na IHC nebo NGS nebo PCR, které jsou certifikovány podle místních požadavků.

3. Subjekty s lokálně pokročilým neresekabilním nebo metastatickým MSI-H/dMMR CRC, kteří měli radiografickou progresi (PD) poté, co měli nejlepší odpověď stabilního onemocnění (SD) nebo lepší na/po léčbě anti-PD1.
4. Může pokročit na další schválené terapii.
5. Být ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
6. Mít očekávanou délku života alespoň 6 měsíců.
7. Mít výkonnostní stav 0 - 2 na úrovni ECOG (Východní kooperativní onkologická skupina).
8. Mít vyřešení toxických účinků poslední předchozí chemoterapie na stupeň 2 nebo nižší (kromě alopecie). Pokud subjekt podstoupil velkou operaci nebo radiační terapii, musel se zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

9. Mít adekvátní hematologické a krevní chemické hodnoty pro fázi II, jak je uvedeno v tabulce 2: Kritéria způsobilosti: hematologické a krevní chemické hodnoty.

   Tabulka 2: Kritéria způsobilosti: hematologické a chemické hodnoty krve:

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1500 / mm3 Trombocyty >70 000 / mm3 Hemoglobin >8 g/dl AST nebo ALT ≤5 x ULN Subjekt s jaterními metastázami ≤5 x ULN Subjekt bez jaterních metastáz ≤2,5 x ULN ULN: Horní hranice normálu ; AST: aspartátaminotransferáza; ALT: Alaninaminotransferáza

10. Až pro 15 subjektů v kohortě C a až pro 10 subjektů v kohortě D s novým očkovacím schématem (tj. GAd prime v 1. týdnu, MVA zesiluje v týdnech 2, 4 a 7) pouze na vybraných místech: Souhlaste s provedením biopsie na začátku z léze, kterou lze biopsii provést s přijatelným klinickým rizikem (jak posoudil zkoušející po diskusi s odborníkem). intervenční radiolog nebo endoskopista). Lze přijmout starší (ne starší než 6 měsíců) vzorek FFPE z lokalit, které nebyly před biopsií ozářeny.
11. Mít měřitelnou nemoc podle RECIST verze 1.1.
12. Subjekty s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jsou způsobilí pro tuto studii.

13. Ženy: nesmí být těhotné [viz Příloha 6], nekojit a musí splňovat alespoň jednu z následujících podmínek:

    • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 6 NEBO
    • WOCBP, který souhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod, jak je uvedeno v příloze 6, během období léčby a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdrží darování vajíček.
14. Muži: souhlasí s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 6 tohoto protokolu během období léčby a po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdrží darování spermatu.

Kritéria vyloučení pro kohorty A a B (fáze I):

Subjekt musí být vyloučen z účasti na hodnocení, pokud:

1. Má v anamnéze aktivní nebo suspektní autoimunitní onemocnění, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, revmatoidní artritidy, systémové progresivní sklerózy [sklerodermie], systémového lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitidy [např. Wegenerova granulomatóza]) nebo CNS nebo motorická neuropatie považované za autoimunitního původu (např. Guillain-Barreův syndrom a Myasthenia Gravis, roztroušená skleróza) nebo autoimunitní tyreoiditida. Mohou být zařazeni jedinci s mírnou dobře kontrolovanou hypotyreózou. Autoimunitní diagnózy, které zde nejsou uvedeny, musí schválit lékař studie.
2. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou stabilní (nemají známky progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli zhoršení neurologických příznaků vzhledem k výchozí hodnotě), nemají žádné známky nových nebo zvětšující se mozkové metastázy a neužívají steroidy alespoň 1 týden před pembrolizumabem.
3. Očekává se, že bude během studie vyžadovat jakoukoli formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie, jinou než studované léky.
4. Dostává růstové faktory včetně, ale bez omezení, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), erytropoetinu atd. během 4 týdnů od podání studovaných léků.
5. Měl předchozí léčbu látkou anti-PD-1 nebo PD-L1 nebo PD-L2 nebo protilátkou zacílenou na jiné imunoregulační receptory nebo mechanismy.
6. Má ascites. Subjekt, který je klinicky stabilní po léčbě tohoto stavu (včetně terapeutické paracentézy ne více než jednou týdně), je způsobilý.
7. Má diagnózu, která je spojena s imunodeficiencí.
8. Předcházelo ozáření více než 50 % všech skupin uzlin.
9. Je pacient s intraabdominálním abscesem.
10. Je pacient s gastrointestinální obstrukcí vyžadující elektivní nebo urgentní chirurgický zákrok.
11. Během 4 týdnů po první dávce pembrolizumabu došlo k velkému chirurgickému zákroku, s výjimkou menších zákroků (např. zubní práce, kožní biopsie), blokáda celiakálního plexu a umístění biliárního stentu.
12. V současné době se účastní a podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení během 4 týdnů před zařazením do studie nebo do 12 týdnů, pokud byla hodnocená látka imunoterapie.
13. Byl očkován živým virem do 30 dnů od zahájení léčby pembrolizumabem. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus.
14. Užil imunosupresiva během posledních 3 měsíců od zařazení.
15. Subjekt užívající chronické systémové steroidy bude ze studie vyloučen. Subjekty s astmatem, které vyžadují intermitentní užívání bronchodilatátorů, inhalačních steroidů nebo lokálních steroidních injekcí, nebudou ze studie vyloučeny.
16. Má aktivní závažnou infekci vyžadující léčbu.
17. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
18. Má známou aktivní hepatitidu B nebo C. Aktivní hepatitida B je definována jako známý pozitivní výsledek HBsAg. Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem Hep C Ab a známými kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími, než jsou spodní limity detekce testu.
19. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zmást výsledky studie, narušovat účast subjektu nebo celé trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
20. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
21. Je v době podpisu informovaného souhlasu pravidelným uživatelem (včetně „rekreačního užívání“) jakýchkoli nezákonných drog nebo měl v nedávné minulosti (během posledního roku) zneužívání návykových látek (včetně alkoholu). Užívání marihuany na lékařský předpis je povoleno podle federálních a státních zákonů.
22. Má chronické onemocnění, mimo jiné včetně chronického srdečního selhání, koronárního srdečního onemocnění, srdečních arytmií nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
23. Má anamnézu anafylaxe v reakci na očkování.
24. Má v anamnéze alergii na vaječné bílkoviny.
25. Je to žena, která je těhotná nebo kojí.
26. Má známou anamnézu druhé malignity s výjimkou případu, kdy subjekt podstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek recidivy tohoto onemocnění po dobu 2 let od zahájení této terapie.

Poznámka: Časová náročnost se nevztahuje na subjekty, které podstoupily úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in situ karcinomu.

Kritéria vyloučení pro kohortu C a D (fáze II)

Subjekt musí být vyloučen z účasti, pokud:

1. Má v anamnéze těžké autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění vyžadující aktivní systémovou léčbu s výjimkou tyreoiditidy nebo psoriázy.
2. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (nemají známky progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli zhoršení neurologických příznaků s ohledem na výchozí stav), nemají žádné známky nového nebo zvětšující se mozkové metastázy a neužívají steroidy alespoň 1 týden před pembrolizumabem.
3. Očekává se, že bude během studie vyžadovat jakoukoli formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie, jinou než studované léky. Pouze kohorta C: Předcházela adjuvantní léčba látkou anti-PD-1 nebo PD-L1 nebo PD-L2 nebo protilátkou zacílenou na jiné imunoregulační receptory nebo mechanismy.
4. Pouze kohorta D: Měl závažné imunitně související nežádoucí příhody (3. nebo 4. stupeň) s předchozí terapií kontrolními body imunity, které byly symptomatické a vyžadovaly prodlouženou imunosupresi (> 6 týdnů).
5. Prodělal předchozí alogenní transplantaci tkáně nebo pevného orgánu.
6. Má aktivní klinicky významnou intersticiální plicní chorobu (ILD)/pneumonitidu nebo v anamnéze ILD/pneumonitidu vyžadující léčbu systémovými steroidy a/nebo jejíž pulzní oxymetrie je méně než 92 % „na pokojovém vzduchu“.
7. Má symptomatický ascites. Subjekt, který je klinicky stabilní po léčbě tohoto stavu (včetně terapeutické paracentézy ne více než jednou týdně), je způsobilý.
8. Má známou anamnézu infekce HIV nebo známou anamnézu syndromu získané imunodeficience (AIDS). Testování na HIV není vyžadováno, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
9. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zařazení do studie nebo do 4 týdnů od zařazení do studie v případě ozařování centrálního nervového systému (CNS), které vyžaduje ≥4týdenní vymývání. Subjekty se musely zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovaly kortikosteroidy a neměly radiační pneumonitidu. Některé případy lokální radioterapie mohou být povoleny se souhlasem Medical Monitor.
10. Má imunosupresi znamenající pokračující užívání systémových (při dávkovém ekvivalentu prednisonu >10 mg) nebo topických steroidů v místě plánovaného intramuskulárního injekce nebo v jeho blízkosti nebo použití imunosupresivních látek pro jakýkoli souběžný stav během 4 týdnů před prvním podáním studijní léčby. Inhalační kortikosteroidy a kortikosteroidy obsahující oční kapky jsou povoleny.
11. Byl očkován živým virem do 30 dnů od zahájení léčby pembrolizumabem. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus. Vakcíny Covid-19 jsou povoleny podle následujících pokynů: mRNA Vakcíny Covid-19 jsou povoleny, pokud jsou podávány více než 2 týdny před 1. dnem studie, a vakcíny na bázi adenoviru Covid19 jsou přijímány, pokud jsou podávány alespoň 6 měsíců před 1. dnem studie. S případnými dalšími vakcínami proti Covid-19 nebo symptomatickou léčbou se prosím obraťte na studijní lékařský monitor.
12. Má aktivní závažnou infekci vyžadující léčbu.
13. Má aktivní infekci HBV nebo HCV, která vyžaduje léčbu, nebo je u něj riziko reaktivace HBV (tj. pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Subjekty s negativní HBsAg a pozitivní celkovou protilátkou proti hepatitidě B mohou být zahrnuty, pokud HBV DNA není v době screeningu detekovatelná. Subjekty, které jsou pozitivní na HCV protilátku, jsou způsobilé pouze v případě, že PCR test je negativní na HCV RNA. Subjekty se známou současnou nebo předchozí infekcí HBV musí mít během screeningu testování HBsAg a HBV DNA a osoby se současnou nebo předchozí infekcí HCV musí mít testování HCV DNA.
14. Má chronické onemocnění, mimo jiné včetně chronického srdečního selhání, koronárního srdečního onemocnění, srdečních arytmií nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
15. Má anamnézu anafylaxe v reakci na očkování.
16. Je to žena, která je těhotná nebo kojí.
17. Jakákoli podmínka podle úsudku zkoušejícího, která činí subjekt nevhodným pro účast ve studii; včetně psychických stavů.