Nous-209 genetisk vaccine til behandling af mikrosatellit ustabile faste tumorer

Inklusionskriterier for kohorter A og B (fase I):

For at være berettiget til deltagelse i fase I af dette forsøg (kohorter A og B) skal forsøgspersonen:

1. Har tidligere påvist status for mikrosatellit-ustabilitet (MSI-H) eller mismatch reparationsmangel (dMMR) (bekræftende test er ikke påkrævet).

   • dMMR/MSI-testning - Forsøgspersoner er berettiget til den kombinerede behandling i kohorte A og B baseret på tidligere diagnose for MSI-status. MSI-statusdiagnose skulle være udført lokalt af CLIA-certificeret immunhistokemi (IHC) eller NGS- eller PCR-baserede tests.

A. Forsøgspersoner med inoperable eller metastatiske, mikrosatellitinstabilitet høj (MSI-H) eller mismatch reparationsmanglende CRC, gastriske eller G-E junction tumorer, som har udviklet sig efter tidligere behandling (2. eller yderligere behandlingslinje) eller B. Personer med inoperable eller metastatiske, mikrosatellit ustabilitet høj (MSI-H) eller mismatch reparation mangelfuld CRC, gastriske eller G-E junction tumorer, som skal have nægtet, eller er blevet anset for uegnede til kemoterapi; eller for hvem et klinisk forsøg med et forsøgsmiddel plus pembrolizumab anses for passende af investigator (1. behandlingslinje).

3. Være ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke. 4. Hav en forventet levetid på mindst 6 måneder. 5. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus.

6. Har opløsning af toksiske virkning(er) af den seneste tidligere kemoterapi til grad 1 eller mindre (undtagen alopeci). Hvis forsøgspersonen fik en større operation eller strålebehandling, skal de være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen.

7. Har tilstrækkelige hæmatologiske og blodkemiske værdier som angivet i tabel 1.

Tabel 1: Tilstrækkelige hæmatologiske og kemiske laboratorieværdier for fase I absolut neutrofiltal (ANC) >1000 / mm3 Blodplader >100.000 / mm3 Hæmoglobin >9 g/dL eller >5,6 mmol/L - 2 uger uden transfusioner ASAT eller ALT ≤25 x 25. ULN Person med levermetastaser ≤5 ULN Alkalisk fosfatase ≤5 x ULN kreatininclearance (beregnet ved estimering af Cockcroft Gault glomerulær filtrationshastighed) ≥50 ml/min 8. Ikke tidligere behandlet med en (licenseret eller eksperimentel) anti-PD-1 eller anti-PD-L1 checkpoint inhibitor.

9. Skal acceptere at have en første biopsi ved baseline fra en læsion, der kan biopsieres med en acceptabel klinisk risiko (som vurderet af investigator i drøftelse med den interventionelle radiolog eller endoskopist). En ældre (ikke ældre end 6 måneder) formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) prøve fra steder, der ikke er bestrålet før biopsi, kan accepteres.

10. Skal acceptere at have en anden biopsi under behandling, som kun vil blive taget, hvis det ikke repræsenterer en uacceptabel klinisk risiko og/eller hvis det er teknisk muligt som vurderet af investigator i samtale med den interventionelle radiolog eller endoskopist.

11. Deltagere med målbar sygdom pr. RECIST version 1.1. 12. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

13. Kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge effektiv prævention i hele undersøgelsens varighed op til 4 måneder efter den sidste dosis pembrolizumab og 60 dage efter den sidste vaccinedosis (se afsnit 6.10).

14. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention begyndende med den første vaccinedosis til 60 dage efter den sidste vaccinedosis (se afsnit 6.10).

15. Evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular.

Inklusionskriterier for kohorte C (fase II)

For at være berettiget skal faget:

1. Har evnen til at forstå og vilje til at give skriftligt informeret samtykke (ICF) til undersøgelsen.

2. Har tidligere påvist status for mikrosatellit-ustabilitet-høj (MSI-H) eller mismatch reparationsmangel (dMMR) (bekræftende test er ikke påkrævet);

   • dMMR/MSI-testning: Forsøgspersoner er berettiget til den kombinerede behandling baseret på tidligere diagnose for dMMR/MSI-status. dMMR/MSI-statusdiagnose bør udføres lokalt inden for de sidste 6 måneder forud for studiedag 1 ved IHC eller NGS eller PCR-baserede tests, der er certificeret i henhold til lokale krav.

3. Personer med lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk, høj mikrosatellit-instabilitet (MSI-H) eller mismatch repair-deficient (dMMR) CRC, som er berettiget til anti-PD-1 1. behandlingslinje.
4. Være ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
5. Hav en forventet levetid på mindst 6 måneder.
6. Har en præstationsstatus på 0 - 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus.
7. Har opløsning af toksiske virkning(er) af den seneste tidligere kemoterapi til grad 2 eller mindre (undtagen alopeci). Hvis forsøgspersonen fik en større operation eller strålebehandling, skal de være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen.
8. Har tilstrækkelige hæmatologiske og blodkemiske værdier for fase II som angivet i tabel 2: Berettigelseskriterier: hæmatologiske og blodkemiske værdier.
9. Må ikke tidligere behandles med en (licenseret eller eksperimentel) anti-PD-1 eller anti-PD-L1 checkpoint inhibitor.
10. For op til 15 forsøgspersoner i kohorte C og op til 10 forsøgspersoner i kohorte D med den nye vaccinationsordning (dvs. GAd primer i uge 1, MVA boostes i uge 2, 4 og 7) kun på udvalgte steder: Aftal at få en biopsi ved baseline fra en læsion, der kan biopsieres med en acceptabel klinisk risiko (som vurderet af investigator i diskussion med interventionel radiolog eller endoskopist). En ældre (ikke ældre end 6 måneder) FFPE-prøve fra steder, der ikke er bestrålet før biopsi, kan accepteres.
11. Har målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1.
12. Forsøgspersoner med tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.

13. Kvinder: ikke være gravide [se bilag 6], ikke amme, og skal have mindst én af følgende forhold, der gælder:

    • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 6 ELLER
    • En WOCBP, som indvilliger i at anvende højeffektive præventionsmetoder som beskrevet i bilag 6 under behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra ægdonation i denne periode.
14. Mandlige forsøgspersoner: accepterer at bruge et præventionsmiddel som beskrevet i appendiks 6 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og undlader at donere sæd i denne periode.

Inklusionskriterier for kohorte D (fase II):

For at være berettiget skal faget:

1. Har evnen til at forstå og vilje til at give skriftligt informeret samtykke (ICF) til undersøgelsen.

2. Har tidligere påvist status for mikrosatellit-ustabilitet-høj (MSI-H) eller mismatch reparationsmangel (dMMR) (bekræftende test er ikke påkrævet);

   • dMMR/MSI-testning: Forsøgspersoner er berettiget til den kombinerede behandling baseret på tidligere diagnose for dMMR/MSI-status. dMMR/MSI-statusdiagnose bør udføres lokalt inden for de sidste 6 måneder forud for studiedag 1 ved IHC eller NGS eller PCR-baserede tests, der er certificeret i henhold til lokale krav.

3. Individer med lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk MSI-H/dMMR CRC, som har haft radiografisk progression (PD) efter at have haft det bedste respons af stabil sygdom (SD) eller bedre på/efter anti-PD1-behandling.
4. Kan være kommet videre med yderligere godkendt behandling.
5. Være ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
6. Hav en forventet levetid på mindst 6 måneder.
7. Har en præstationsstatus på 0 - 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus.
8. Har opløsning af toksiske virkning(er) af den seneste tidligere kemoterapi til grad 2 eller mindre (undtagen alopeci). Hvis forsøgspersonen fik en større operation eller strålebehandling, skal de være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen.

9. Har tilstrækkelige hæmatologiske og blodkemiske værdier for fase II som angivet i tabel 2: Berettigelseskriterier: hæmatologiske og blodkemiske værdier.

   Tabel 2: Berettigelseskriterier: hæmatologiske og blodkemiske værdier:

   Absolut neutrofiltal (ANC) >1500 / mm3 Blodplader >70.000 / mm3 Hæmoglobin >8 g/dL AST eller ALT ≤5 x ULN Person med levermetastaser ≤5 x ULN Person uden levermetastaser ≤2,5 x ULN ULN: Øvre normalgrænse: ; AST: Aspartataminotransferase; ALT: Alaninaminotransferase

10. For op til 15 forsøgspersoner i kohorte C og op til 10 forsøgspersoner i kohorte D med den nye vaccinationsordning (dvs. GAd primer i uge 1, MVA boostes i uge 2, 4 og 7) kun på udvalgte steder: Aftal at få en biopsi ved baseline fra en læsion, der kan biopsieres med en acceptabel klinisk risiko (som vurderet af investigator i diskussion med interventionel radiolog eller endoskopist). En ældre (ikke ældre end 6 måneder) FFPE-prøve fra steder, der ikke er bestrålet før biopsi, kan accepteres.
11. Har målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1.
12. Forsøgspersoner med tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.

13. Kvinder: ikke være gravide [se bilag 6], ikke amme, og skal have mindst én af følgende forhold, der gælder:

    • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 6 ELLER
    • En WOCBP, som indvilliger i at anvende højeffektive præventionsmetoder som beskrevet i bilag 6 under behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra ægdonation i denne periode.
14. Mandlige forsøgspersoner: accepterer at bruge et præventionsmiddel som beskrevet i appendiks 6 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og undlader at donere sæd i denne periode.

Eksklusionskriterier for kohorter A og B (fase I):

Forsøgspersonen skal udelukkes fra at deltage i forsøget, hvis han/hun:

1. Har tidligere haft aktiv eller mistænkt autoimmun sygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, leddegigt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegener's Granulomatosis]) eller CNS eller motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre Syndrom og Myasthenia Gravis, multipel sklerose) eller autoimmun thyroiditis. Individer med mindre velkontrolleret hypothyroidisme kan blive indskrevet. Autoimmune diagnoser, der ikke er anført her, skal godkendes af undersøgelsens medicinske monitor.
2. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (ikke har tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og enhver forværring af neurologiske symptomer i forhold til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 1 uge før pembrolizumab.
3. Forventes at kræve enhver form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk terapi, mens du er i undersøgelsen, bortset fra undersøgelseslægemidlerne.
4. Modtager vækstfaktorer, herunder, men ikke begrænset til, granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), erythropoietin osv. inden for 4 uger efter administration af undersøgelseslægemidler.
5. Havde tidligere behandling med et anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-middel eller et antistof rettet mod andre immunregulerende receptorer eller mekanismer.
6. Har ascites. En forsøgsperson, der er klinisk stabil efter behandling for denne tilstand (herunder terapeutisk paracentese højst én gang om ugen) er berettiget.
7. Har en diagnose, som har været forbundet med immundefekt.
8. Havde tidligere stråling til mere end 50% af alle knudegrupper.
9. Er et forsøgsperson med intraabdominal byld.
10. Er et forsøgsperson med gastrointestinal obstruktion, der kræver elektiv eller akut operation.
11. Inden for 4 uger efter den første dosis af pembrolizumab fik en større operation, undtagen mindre procedurer (f.eks. tandarbejde, hudbiopsi), cøliaki plexus blokering og placering af galdestent.
12. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før undersøgelsesindskrivning eller inden for 12 uger, hvis forsøgsmidlet var immunterapi.
13. Har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter pembrolizumab-start. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt.
14. Brugt immunsuppressive lægemidler de seneste 3 måneder fra tilmeldingen.
15. En forsøgsperson på kroniske systemiske steroider vil blive udelukket fra undersøgelsen. Personer med astma, der kræver periodisk brug af bronkodilatatorer, inhalerede steroider eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
16. Har en aktiv alvorlig infektion, der kræver behandling.
17. Har kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
18. Har kendt aktiv Hepatitis B eller C. Aktiv Hepatitis B defineres som et kendt positivt HBsAg-resultat. Aktiv hepatitis C er defineret ved et kendt positivt Hep C Ab-resultat og kendte kvantitative HCV RNA-resultater, der er større end de nedre grænser for detektion af assayet.
19. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse eller hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
20. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
21. Er, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​informeret samtykke, en regelmæssig bruger (herunder "rekreativ brug") af ulovlige stoffer eller har en nylig historie (inden for det sidste år) med stofmisbrug (herunder alkohol). Marihuanabrug på recept er tilladt i henhold til føderale og statslige love.
22. Har en kronisk sygdom, herunder, men ikke begrænset til, kronisk hjertesvigt, koronar hjertesygdom, hjertearytmier eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
23. Har nogen historie med anafylaksi som reaktion på en vaccination.
24. Har en historie med allergi over for ægproteiner.
25. Er en kvinde, der er gravid eller ammer.
26. Har en kendt anamnese med en anden malignitet, undtagen hvis forsøgspersonen har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på, at sygdommen er gentaget i 2 år siden påbegyndelsen af ​​den pågældende behandling.

Bemærk: Tidskravet gælder ikke for forsøgspersoner, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, pladecellekræft i huden, in situ livmoderhalskræft eller andre in situ cancerformer.

Eksklusionskriterier for kohorte C og D (fase II)

Forsøgspersonen skal udelukkes fra at deltage i, hvis han/hun:

1. Har en historie med alvorlig autoimmun sygdom eller autoimmun sygdom, der kræver aktiv systemisk terapi bortset fra thyroiditis eller psoriasis.
2. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (ikke har tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen og enhver forværring af neurologiske symptomer i forhold til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 1 uge før pembrolizumab.
3. Forventes at kræve enhver form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk terapi, mens du er i undersøgelsen, bortset fra undersøgelseslægemidlerne. Kun kohorte C: Havde tidligere adjuverende behandling med et anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-middel eller et antistof rettet mod andre immunregulerende receptorer eller mekanismer.
4. Kun kohorte D: Havde alvorlige immunrelaterede bivirkninger (grad 3 eller 4) med tidligere immunkontrolpunktsbehandling, som var symptomatiske og krævede langvarig immunsuppression (> 6 uger).
5. Havde tidligere transplanteret allogent væv eller fast organ.
6. Har aktiv klinisk signifikant interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis eller en historie med ILD/pneumonitis, der kræver behandling med systemiske steroider og/eller hvis pulsoximetri er mindre end 92 % "på rumluft".
7. Har symptomatisk ascites. En forsøgsperson, der er klinisk stabil efter behandling for denne tilstand (herunder terapeutisk paracentese højst én gang om ugen) er berettiget.
8. Har kendt sygehistorie med HIV-infektion eller kendt sygehistorie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). HIV-test er ikke påkrævet, medmindre det er bemyndiget af den lokale sundhedsmyndighed.
9. Havde forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter indskrivning, eller inden for 4 uger efter indskrivning i tilfælde af stråling til centralnervesystemet (CNS), som kræver ≥4 ugers udvaskning. Forsøgspersoner skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. Nogle tilfælde af lokal strålebehandling kan tillades med Lægemonitorens godkendelse.
10. Har immunsuppression, hvilket indebærer fortsat brug af systemiske (ved prednison-dosis ækvivalent på >10 mg) eller topiske steroider på eller nær det planlagte intramuskulære injektionssted eller brug af immunsuppressive midler til enhver samtidig tilstand i de 4 uger forud for indgivelse af første undersøgelsesbehandling. Inhalerede og øjendråberholdige kortikosteroider er tilladt.
11. Har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter pembrolizumab-start. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt. Covid-19-vacciner er tilladt under følgende vejledning: mRNA Covid-19-vacciner er tilladt, hvis de administreres mere end 2 uger før undersøgelsesdag 1, og Covid19-adenovirus-baserede vacciner accepteres, hvis de administreres mindst 6 måneder før undersøgelsesdag 1. For andre Covid-19-vacciner eller symptomatisk behandling, kontakt venligst undersøgelsens Medical Monitor.
12. Har en aktiv alvorlig infektion, der kræver behandling.
13. Har aktiv HBV- eller HCV-infektion, der kræver behandling, eller har risiko for HBV-reaktivering (dvs. positivt hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]). Forsøgspersoner med negativt HBsAg og positivt totalt hepatitis B-kerneantistof kan inkluderes, hvis HBV-DNA ikke kan påvises på screeningstidspunktet. Forsøgspersoner, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR-testen er negativ for HCV-RNA. Forsøgspersoner med kendt nuværende eller tidligere HBV-infektion skal have HBsAg- og HBV-DNA-test under screening, og personer med nuværende eller tidligere HCV-infektion skal have HCV DNA-test.
14. Har en kronisk sygdom, herunder, men ikke begrænset til, kronisk hjertesvigt, koronar hjertesygdom, hjertearytmier eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
15. Har nogen historie med anafylaksi som reaktion på en vaccination.
16. Er en kvinde, der er gravid eller ammer.
17. Enhver betingelse i efterforskerens vurdering, som gør emnet uegnet til studiedeltagelse; herunder psykiske forhold.