Behandeling van zweren geassocieerd met hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen bij diabetespatiënten (TODDII)

1. STUDIE RATIONAL Diabetes is een van de grootste medische uitdagingen waarmee de wereld vandaag wordt geconfronteerd. 12% van het wereldwijde gezondheidsbudget wordt besteed aan diabetes, dat is 673 miljard dollar (585 miljard euro). Geschat wordt dat door diabetes elke 30 seconden een onderste ledemaat wordt geamputeerd. op wereldschaal, en het is bekend dat 85% van alle amputaties wordt uitgevoerd als gevolg van een diabetische zweer1. In Denemarken hebben 320.000 burgers de diagnose diabetes, naar schatting nog eens 200.000 hebben onbewust diabetes en 750.000 hebben een voorstadium van diabetes2. Deze aantallen zijn de afgelopen tien jaar verdubbeld en kosten naar schatting 86 miljoen DKK per dag (of 11,6 miljoen euro per dag)1. Een van de complicaties van diabetes is het "diabetische voetsyndroom", dat het gevolg is van neurologische afwijkingen, vasculaire complicaties of een combinatie van beide. Kennis over de oorzaken van de ziekte is verzameld sinds het einde van de negentiende eeuw3. De laatste jaren staat preventieve therapie centraal in de behandeling, resulterend in verschillende nationale en internationale richtlijnen4,5,6. De nadruk lag op educatie in zelfzorg en bewustzijn van risicofactoren, gecombineerd met "Foot-at-Risk"-evaluatie7, minstens één keer per jaar, en ontlastende therapie die is opgesteld en toegepast door gespecialiseerd personeel3,4.

   Steno Diabetes Center Copenhagen, Universiteit van Kopenhagen, Denemarken is een zeer gespecialiseerde behandelingsfaciliteit gericht op de patiënt met diabetes. Ondanks een geoptimaliseerde behandeling van diabetespatiënten en het feit dat de incidentie van eerste ulcera bij patiënten met diabetes type 1 en 2 afneemt, is de incidentie van first-time ulcera nog steeds 2,6 en 8,7 per. 1000 patiëntjaren voor respectievelijk type 1 en 28. Diabetische voetulcera hebben een bekende associatie met verhoogde mortaliteit, morbiditeit en economische belasting9,10,11, terwijl de meeste amputaties bij patiënten met diabetes worden voorafgegaan door een ulcus12.

   Hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen zijn enkele van de meest voorkomende misvormingen die verband houden met het diabetische voetsyndroom. Prevalentie is gerapporteerd tussen 32% en 46%13,14. Deze misvormingen zijn voorspellers van diabetische voetulcera15,16. Er zijn verschillende theorieën over de etiologie van hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen - de drie klassieke misvormingen van de tenen. In de setting van diabetespatiënten is de klassieke theorie gebaseerd op neuropathie (zenuwbeschadiging geassocieerd met diabetes en andere ziekten), resulterend in intrinsieke spierdisfunctie (spieren van de voet), veranderingen die leiden tot onbalans tussen de buig- en strekpezen, wat in draai leidt tot hyperextensie van het metatarsofalangeale (MTP) gewricht en/of flexie in de interfalangeale gewrichten (IP), wat leidt tot de drie klassieke misvormingen van de tenen. De neuropathische theorie is niet voldoende om de volledige reikwijdte van het probleem te verklaren, en er zijn andere theorieën voorgesteld17. Bij de niet-diabetische patiënt is de neuropathische verklaring niet levensvatbaar, maar de verklaringen zijn nog steeds gericht op een onbalans tussen in- en extrinsieke musculatuur, als gevolg van misvormingen in de voet, hetzij als flexorvervanging of stabilisatiemisvormingen18. De misvormingen veranderen de druk op het plantaire aspect van de voet19. Deze veranderingen in druk maken de voorkeursplaatsen van specifieke contactpunten voor zweren. De plaatsen zijn beschreven als zweren op de punt van de teen, zweren met een opstaande rand, kussende zweren en zweren op de voetzool. die aan de dorsale zijde van het proximale falangeale gewricht van tenen 2-5 en het interfalangeale gewricht van de hallux zijn geplaatst. Een punt van de teenzweer wordt op de pulpa van de aangedane teen geplaatst. Metatarsale ulcera worden geplaatst aan het plantaire aspect van de distale kop van het middenvoetsbeentje van de betrokken teen. Kuszweren, die tussen de tenen worden geplaatst en ontstaan ​​door druk van de misvormde teen(en).

   De behandeling van hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen bij diabetes bestond traditioneel uit het ontlasten in de vorm van schoenen, inlegzolen en/of orthesen (d.w.z. siliconen afstandhouders, viltjes etc.) of tenotomie van de buigpees (pezen doorsnijden) uitgevoerd met een scalpel. Er zijn verschillende onderzoeken uitgevoerd naar flexortenotomieën uitgevoerd met een scalpel21,22; ze hebben allemaal acceptabele of positieve resultaten gerapporteerd over de genezing van zweren en lage complicaties, waaronder een studie van ons eigen instituut23. Bij Diabetic Foot Study Group 2018 presenteerden we niet-gepubliceerde resultaten van een onderzoek dat aantoonde dat tenotomie met een naald vergelijkbare resultaten heeft als de klassieke scalpel. Voor zover wij weten, is er echter geen studie gepubliceerd waarin conservatieve behandeling wordt vergeleken met chirurgische benadering van deze misvormingen, laat staan ​​gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT). Tegelijkertijd is er, voor zover wij weten, in geen enkele studie gekeken naar het effect op de plantaire druk (drukprofiel van de voet) en het evenwicht na flexortenotomie in de bovengenoemde setting.

2. WAT BIEDT DEZE PROEF TOE AAN DE HUIDIGE KENNIS? Voor zover wij weten, is dit de eerste RCT die kijkt naar flexortenotomieën in vergelijking met conservatieve behandeling. Tegelijkertijd is dit de eerste studie waarin wordt gekeken naar tenotomieën van naaldbuigers, in tegenstelling tot de klassieke tenotomieën die met een scalpel worden uitgevoerd. Het effect van flexor tenotomie op de balans van patiënten met diabetes is niet eerder beschreven.

3. HYPOTHESE We veronderstellen dat de behandeling van zweren geassocieerd met hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen bij patiënten met type 1- en 2-diabetes met naaldtenotomie een veilige en effectieve behandeling is, en superieur is aan ontlastende (conservatieve) behandelingen met siliconen voorzetstukken, inlegzolen, vilt, en/of therapeutische sandalen.

   Daarnaast veronderstellen we dat naaldtenotomie uitgevoerd als een behandeling voor zweren geassocieerd met hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen bij patiënten met diabetes type 1 en 2 geen significante invloed zal hebben op het evenwicht of het lopen van de patiënt.

4. DOEL Deze studie is een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT). Het doel van de RCT is het evalueren van het effect van naaldtenotomie bij de behandeling van hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen en een daarmee samenhangend ulcus bij patiënten met diabetes.

5. Studie 5.1 Opzet Een prospectieve RCT met patiënten met diabetes en een van de drie misvormingen en een actief ulcus geassocieerd met de genoemde misvormingen.

   5.2 Patiënten Opmerking Patiënten die niet voldoen aan de aanvullende in- en exclusiecriteria voor gang en balans, worden uitgesloten van gang en balans, maar niet voor de rest van het onderzoek. Omgekeerd komen patiënten die niet voldoen aan andere inclusie- en exclusiecriteria dan die voor gang en balans niet in aanmerking voor deelname aan enig deel van het onderzoek.

   Stopzetting van patiënten

   • De patiënt staakt de toegewezen behandeling om welke reden dan ook, terwijl hij niet voldoet aan een van de door de onderzoeken geaccepteerde eindpunten
   • Patiënt loopt een ernstige bijwerking (SAE) op, gedefinieerd als overlijden of sepsis gerelateerd aan de onderzoeksprocedure
   • De onderzoeker besluit de behandeling van de patiënt stop te zetten vanwege gezondheids- of complianceredenen
   • Patiënt mist 3 opeenvolgende bezoeken
   • Patiënt mist 5 of meer bezoeken tijdens de volledige behandelingsperiode Patiënten die de studie voortijdig beëindigen, zullen worden uitgenodigd voor een klinisch bezoek voordat ze worden stopgezet.

   Patiënten die worden stopgezet, keren terug naar hun normale behandelplan en gaan door in hun respectieve klinieken.

   5.3 Statistisch analyseplan

   Steekproefomvang De berekening is gebaseerd op een Type 1 foutenpercentage van 5% en een vermogen van 80%. Het primaire eindpunt is de tijd tot genezing van een ulcus geassocieerd met een misvorming van een hamer, hamer of klauwteen. Het gemiddelde van de interventiegroep is vastgesteld op 4 weken, wat de gemiddelde tijd tot genezing is die we hebben waargenomen in een pilootstudie uitgevoerd op naaldtenotomieën in ons instituut24, terwijl het gemiddelde van de controlegroep is vastgesteld op 10 weken, wat is gerapporteerd door Zimny ​​bij de evaluatie van diabetische voetulcera die standaard worden behandeld25,26. Echter, tijd tot genezing, bij het bekijken van de diabetische voetzweer, is afhankelijk van meerdere factoren zoals grootte, etiologie en comorbiditeit van de patiënt, daarom is de standaarddeviatie vastgesteld op 10. Het klinisch minimaal relevant verschil (miredif) voor time-to-heal is vastgesteld op 6 weken. 6 weken kortere genezingstijd wordt gezien als een klinisch relevant verschil, gebaseerd op klinische ervaring en een doel van genezingstijd op 4 weken in vergelijking met de hierboven gerapporteerde gemiddelde genezingstijd van 10 weken die wordt bereikt met standaardzorg31,32.

   De gebruikte rekenmachine is een rekenmachine met 2 gemiddelden, 2 steekproeven en 2-zijdige gelijkheid. Met de hierboven beschreven parameters is de steekproefomvang 44 patiënten, wat vanwege een verwachte uitval van 10% zal worden uitgebreid tot 50 patiënten.

6. PERSPECTIEF

   De resultaten van deze onderzoeken zullen ons in staat stellen te evalueren of er een klinisch voordeel is bij het uitvoeren van tenotomieën. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat tenotomieën met een scalpel veilig zijn en dat de meeste zweren genezen27,28, maar geen enkele heeft tenotomieën vergeleken met standaardzorg. Onze hypothese is dat patiënten met zweren geassocieerd met hamer-, hamer- en klauwteenmisvormingen sneller zullen genezen wanneer ze worden behandeld met een tenotomie. Tegelijkertijd laten niet-gepubliceerde gegevens van ons instituut zien dat tenotomie met een naald vergelijkbare resultaten heeft als tenotomie met een scalpel. Als deze minimaal invasieve procedure, die gemakkelijk kan worden uitgevoerd in een alledaagse klinische setting, kan leiden tot een aanzienlijke verkorting van de genezingstijd, is er een potentieel voor een aanzienlijke vermindering van de sociaaleconomische kosten.

7. KWALITEITSCONTROLE EN BEWAKING

   De studies zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met de Helsinki Declaration, International Council for Harmonization of technical requirements for Pharmaceuticals for human use (ICH) Guidelines for good Clinical Practice (GCP)29 en na goedkeuring door de The National Committee on Health Research Ethics en de Data Monitoring Board in Denemarken. De studie zal worden geregistreerd op http://www.clinicaltrials.gov/.

   Bij het screeningsbezoek wordt toestemming gevraagd voor toegang van een derde tot patiëntgegevens. Onderzoekers zullen alle relevante autoriteiten toegang geven tot brongegevens en relevante documenten in verband met monitoring, inspecties en audits.

8. ETHISCHE OVERWEGINGEN EN GEGEVENSVEILIGHEID

   8.1 Ethiek Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de ethische principes die hun oorsprong vinden in de Verklaring van Helsinki 1996 en de principes van GCP30. 8.1 Goedkeuring van de ethische commissie De juiste goedkeuring van een lokale Deense ethische commissie zal worden verkregen vóór aanvang van de studie, en hun richtlijnen zullen gedurende het hele proces worden gevolgd. Patiënten krijgen mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek, voordat ze een geïnformeerde toestemmingsverklaring moeten ondertekenen.

   8.2 Gebruik en bescherming van persoonlijke gegevens De juiste goedkeuring van het Deense bureau voor gegevensbescherming zal worden verkregen voordat het onderzoek begint, en hun richtlijnen zullen tijdens het hele proces worden gevolgd. Alle patiëntgegevens worden opgeslagen en behandeld in overeenstemming met verordening 2016/679 van het Europees Parlement betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens en betreffende het vrije verkeer van die gegevens van 27 april 201631 en de Deense wijziging van verordening 2016/67932.

   8.3 Perspectief en conclusie van de patiënt Patiënten die deelnemen aan dit onderzoek zullen een behandeling krijgen die al in onze en verschillende andere klinieken is geïmplementeerd, en de niet-gepubliceerde gegevens van ons retrospectieve onderzoek en de eerder gepubliceerde gegevens over tenotomieën wijzen erop dat tenotomieën een veilige en effectieve behandeling zijn. van hamer-, hamer- en klauwtenen, met een laag risico op complicaties voor patiënten met diabetes. De ingeschreven patiënten zullen bovendien een loop- en evenwichtsanalyse ontvangen die kan worden gebruikt als een diagnostisch hulpmiddel om te helpen bij de behandeling in het algemeen. Patiënten die in het onderzoek geen interventie in de vorm van tenotomieën ondergaan, krijgen standaard ontlading en zweerbehandeling en krijgen, indien relevant, een tenotomie aangeboden na het voltooien van 10 weken observatie in het onderzoek. Daarnaast krijgen ze een manier van lopen en evenwicht aangeboden examen met genoemde voordelen. Concluderend zullen de patiënten die deelnemen aan de studie een behandeling krijgen met potentiële voordelen voor hen, en een laag risico op complicaties waardoor de studie ethisch verantwoord is.

9. VERSPREIDING VAN RESULTATEN Het onderzoek is geïnitieerd door Peter Rossing. De gegevens zijn eigendom van de onderzoekers. Positieve, niet-overtuigende en negatieve onderzoeksresultaten zullen worden gepubliceerd in zowel nationale als internationale mondelinge en schriftelijke presentaties, evenals in door vakgenoten beoordeelde internationale wetenschappelijke tijdschriften. Als gegevens tegen verwachting niet worden gepubliceerd in internationale tijdschriften, worden zowel positieve als negatieve onderzoeksresultaten gepubliceerd op een openbare website, bijvoorbeeld www.clinicaltrials.gov.
10. PATIËNT INFORMATIE

10.1 Schriftelijke informatie Alle patiënten ontvangen gedetailleerde informatie over het project, schriftelijke informatie over hun rechten als deelnemers aan onderzoeksprojecten van de Deense ethische commissie33 en schriftelijke informatie over de procedure, mogelijke onbedoelde bijwerkingen en wat ze kunnen verwachten na de operatie.

10.2 Mondelinge informatie Alle patiënten worden in lekentaal geïnformeerd over de details van de operatie, mogelijke onbedoelde bijwerkingen en wat ze na de operatie kunnen verwachten.