Trattamento delle ulcere associate a deformità delle dita dei piedi a martello, martello e artiglio nel setting del paziente diabetico (TODDII)

1. STUDIO RAZIONALE Il diabete è una delle più grandi sfide mediche che il mondo deve affrontare oggi. Il 12% del budget sanitario mondiale viene speso per il diabete, pari a 673 miliardi di dollari (585 miliardi di euro). Si stima che un arto inferiore venga amputato a causa del diabete ogni 30 sec. su scala globale, ed è noto che l'85% di tutte le amputazioni viene eseguito a causa di un'ulcera diabetica1. In Danimarca 320.000 cittadini hanno una diagnosi di diabete, si stima che altri 200.000 abbiano il diabete inconsapevolmente e 750.000 abbiano i pre-stadi del diabete2. Questi numeri sono raddoppiati negli ultimi dieci anni e si stima che costino 86 milioni di corone danesi al giorno (o 11,6 milioni di euro al giorno)1. Una delle complicanze del diabete è la "sindrome del piede diabetico", che è il risultato di anomalie neurologiche, complicanze vascolari o una combinazione delle due. Le conoscenze sulle cause della malattia sono state raccolte a partire dalla fine del XIX secolo3. Negli ultimi anni, la terapia preventiva è stata al centro del trattamento, con il risultato di diverse linee guida nazionali e internazionali4,5,6. L'attenzione è stata posta sull'educazione alla cura di sé e alla consapevolezza dei fattori di rischio, unita alla valutazione "Foot-at-Risk"7, almeno una volta all'anno e alla terapia di scarico elaborata e applicata da personale specializzato3,4.

   Steno Diabetes Center Copenhagen, Università di Copenhagen, Danimarca è una struttura terapeutica altamente specializzata focalizzata sul paziente con diabete. Nonostante il trattamento ottimizzato per i pazienti con diabete e il fatto che l'incidenza delle prime ulcere nei pazienti con diabete di tipo 1 e 2 sia in calo, l'incidenza delle prime ulcere è ancora di 2,6 e 8,7 per. 1000 anni paziente per il tipo 1 e 2, rispettivamente8. Le ulcere del piede diabetico hanno un'associazione nota con l'aumento della mortalità, della morbilità e del carico economico9,10,11, mentre la maggior parte delle amputazioni nei pazienti con diabete è preceduta da un'ulcera12.

   Le deformità a martello, a martello e ad artiglio sono alcune delle deformità più comuni associate alla sindrome del piede diabetico. La prevalenza è stata riportata tra il 32% e il 46%13,14. Queste deformità sono predittive di ulcere del piede diabetico15,16. Ci sono diverse teorie sull'eziologia delle deformità delle dita dei piedi a martello, martello e artiglio - le tre classiche deformità delle dita dei piedi. Nel setting del paziente diabetico, la teoria classica si basa sulla neuropatia (danno ai nervi associato al diabete e ad altre malattie), con conseguente disfunzione muscolare intrinseca (muscoli del piede), cambiamenti che portano allo squilibrio tra i tendini flessori ed estensori, che in la rotazione porta all'iperestensione dell'articolazione metatarso-falangea (MTP) e/o alla flessione delle articolazioni interfalangee (IP), portando alle tre classiche deformità delle dita dei piedi. La teoria neuropatica non è sufficiente a spiegare l'intera portata del problema, e sono state proposte altre teorie17. Nel paziente non diabetico, la spiegazione neuropatica non è praticabile, ma le spiegazioni sono ancora incentrate su uno squilibrio tra muscolatura interna ed estrinseca, derivante da deformità del piede sia come sostituzione dei flessori che come deformità di stabilizzazione18. Le deformità modificano la pressione sull'aspetto plantare del piede19. Questi cambiamenti di pressione rendono i punti di contatto specifici siti di predilezione per le ulcere. Le sedi sono state descritte come ulcere della punta del dito del piede, ulcere di tipo cock-up, ulcere da bacio e ulcere metatarsali plantari20, queste sedi saranno indicate come ulcere associate a deformità delle dita del piede a martello, a martello e ad artiglio e sono definite come ulcere di tipo cock-up che sono posizionati sul lato dorsale dell'articolazione falangea prossimale delle dita 2-5 e dell'articolazione interfalangea dell'alluce. Una punta dell'ulcera del dito del piede viene posizionata sulla polpa del dito del piede interessato. Le ulcere metatarsali sono localizzate all'aspetto plantare della testa distale dell'osso metatarsale del dito interessato. Ulcere da bacio, che si trovano tra le dita dei piedi ed è dovuta alla pressione delle dita dei piedi deformate.

   Il trattamento delle deformità delle dita dei piedi a martello, a maglio e ad artiglio nel diabete consisteva classicamente nello scarico sotto forma di scarpe, solette e/o ortesi (ad es. distanziatori in silicone, feltrini, ecc.) o tenotomia del tendine flessore (taglio dei tendini) eseguita con il bisturi. Sono stati eseguiti diversi studi sulle tenotomie dei flessori eseguite con il bisturi21,22; tutti hanno riportato risultati accettabili o positivi sulla guarigione dell'ulcera e bassi tassi di complicanze, incluso uno studio del nostro istituto23. Al Diabetic Foot Study Group 2018 abbiamo presentato i risultati non pubblicati di uno studio che dimostra che la tenotomia eseguita con l'ago ha risultati paragonabili al classico bisturi. Tuttavia, nessuno studio, a nostra conoscenza, è stato pubblicato confrontando il trattamento conservativo con l'approccio chirurgico a queste deformità, per non parlare di studi controllati randomizzati (RCT). Allo stesso tempo, nessuno studio, a nostra conoscenza, ha esaminato l'effetto sulla pressione plantare (profilo di pressione del piede) e sull'equilibrio dopo la tenotomia dei flessori nel contesto sopra menzionato.

2. COSA AGGIUNGE QUESTA PROVA ALLE CONOSCENZE ATTUALI? Questo è a nostra conoscenza il primo RCT che esamina le tenotomie dei flessori rispetto al trattamento conservativo. Allo stesso tempo questo è il primo studio che esamina le tenotomie dei flessori dell'ago, in contrasto con le tenotomie classiche eseguite dal bisturi. L'effetto della tenotomia dei flessori sull'equilibrio dei pazienti con diabete non è stato descritto in precedenza.

3. IPOTESI Ipotizziamo che il trattamento delle ulcere associate a deformità delle dita dei piedi a martello, a maglio e ad artiglio in pazienti con diabete di tipo 1 e 2 con tenotomia con ago sia un trattamento sicuro ed efficace e superiore al trattamento di scarico (conservativo) effettuato con spaziatore in silicone, solette, feltro, e/o sandali terapeutici.

   Ipotizziamo inoltre che la tenotomia con ago eseguita come trattamento per le ulcere associate a deformità delle dita dei piedi a martello, martello e artiglio in pazienti con diabete di tipo 1 e 2 non influirà in modo significativo sull'equilibrio o sull'andatura del paziente.

4. SCOPO Questo studio è uno studio controllato randomizzato (RCT). Lo scopo dell'RCT è valutare l'effetto della tenotomia con ago nel trattamento delle deformità delle dita dei piedi a martello, martello e artiglio e un'ulcera associata nei pazienti con diabete.

5. Studio 5.1 Disegno Un RCT prospettico che coinvolge pazienti con diabete, nonché una delle tre deformità e un'ulcera attiva associata alle deformità menzionate.

   5.2 Nota per i pazienti I pazienti che non soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione aggiuntivi per l'andatura e l'equilibrio saranno esclusi dall'andatura e dall'equilibrio ma non dal resto dello studio. Al contrario, i pazienti che non soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione diversi da quelli aggiuntivi per l'andatura e l'equilibrio non saranno idonei per l'arruolamento in nessuna parte dello studio.

   Interruzione dei pazienti

   • Il paziente interrompe il trattamento assegnato per qualsiasi motivo, pur non soddisfacendo uno degli endpoint accettati dagli studi
   • Il paziente incorre in un evento avverso grave (SAE), definito come morte o sepsi correlata alla procedura dello studio
   • L'investigatore decide di interrompere il paziente per motivi di salute o di compliance
   • Il paziente salta 3 visite consecutive
   • Il paziente perde 5 o più visite durante l'intero periodo di trattamento I pazienti che interrompono lo studio in anticipo saranno invitati a sottoporsi a una visita clinica prima di essere interrotti.

   I pazienti che vengono interrotti torneranno al normale piano di trattamento e continueranno nelle rispettive cliniche.

   5.3 Piano Analisi Statistiche

   Dimensione del campione Il calcolo si basa su un tasso di errore di tipo 1 del 5% e una potenza dell'80%. L'endpoint primario è il tempo di guarigione dell'ulcera associata a deformità dell'alluce a martello, a martello o ad artiglio. La media del gruppo di intervento è fissata a 4 settimane, che è il tempo medio di guarigione che abbiamo osservato in uno studio pilota condotto su tenotomie con ago presso il nostro istituto24, mentre la media del gruppo di controllo è fissata a 10 settimane, che è stata riportata da Zimny ​​nella valutazione delle ulcere del piede diabetico trattate con cure standard25,26. Tuttavia, il tempo di guarigione, quando si osserva l'ulcera del piede diabetico, dipende da molteplici fattori come le dimensioni, l'eziologia e le comorbilità del paziente, pertanto la deviazione standard è fissata a 10. La differenza clinica minima rilevante (miredif) per il tempo di guarigione è fissata a 6 settimane. Un tempo di guarigione più breve di 6 settimane è considerato una differenza clinicamente rilevante, sulla base dell'esperienza clinica, e un obiettivo di tempo di guarigione a 4 settimane rispetto al tempo medio di guarigione di 10 settimane riportato sopra, raggiunto con le cure standard31,32.

   Il calcolatore utilizzato è un calcolatore di uguaglianza a 2 medie, 2 campioni e 2 lati. Con i parametri sopra descritti, la dimensione del campione è di 44 pazienti, che a causa di un abbandono previsto del 10% sarà esteso a 50 pazienti.

6. PROSPETTIVA

   I risultati di questi studi ci permetteranno di valutare se esiste un vantaggio clinico nell'esecuzione di tenotomie. Diversi studi hanno dimostrato che le tenotomie eseguite con il bisturi sono sicure e che la maggior parte delle ulcere guarisce27,28, ma nessuno ha confrontato le tenotomie con le cure standard. La nostra ipotesi è che i pazienti con ulcere associate a deformità delle dita dei piedi a martello, martello e artiglio guariranno più velocemente se trattati con tenotomia. Allo stesso tempo, dati non pubblicati del nostro istituto mostrano che la tenotomia eseguita con l'ago ha risultati paragonabili alla tenotomia eseguita con il bisturi. Se questa procedura minimamente invasiva, che può essere facilmente eseguita in un contesto clinico quotidiano, può portare a significative riduzioni dei tempi di guarigione, esiste un potenziale per significative riduzioni dei costi socioeconomici.

7. CONTROLLO E MONITORAGGIO DELLA QUALITÀ

   Gli studi saranno condotti in conformità con la Dichiarazione di Helsinki, le linee guida del Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH) per la buona pratica clinica (GCP)29 e dopo l'approvazione da parte del Comitato nazionale per l'etica della ricerca sanitaria e del Consiglio di monitoraggio dei dati in Danimarca. Lo studio sarà registrato su http://www.clinicaltrials.gov/.

   L'autorizzazione per l'accesso di una terza persona ai dati del paziente sarà ottenuta durante la visita di screening. Gli investigatori forniranno l'accesso ai dati di origine e ai documenti pertinenti in relazione al monitoraggio, alle ispezioni e agli audit a tutte le autorità competenti.

8. CONSIDERAZIONI ETICHE E SICUREZZA DEI DATI

   8.1 Etica Lo studio sarà condotto in conformità con i principi etici che hanno la loro origine nella Dichiarazione di Helsinki 1996 e i principi della GCP30 8.1 Approvazione del comitato etico L'approvazione appropriata da parte di un comitato etico locale danese sarà ottenuta prima dell'inizio della sperimentazione, e le loro linee guida saranno seguite durante tutto il processo. I pazienti riceveranno informazioni orali e scritte sullo studio, prima di dover firmare un documento di consenso informato.

   8.2 Utilizzo e protezione dei dati personali L'approvazione appropriata da parte dell'agenzia danese per la protezione dei dati sarà ottenuta prima dell'inizio dello studio e le loro linee guida saranno seguite durante tutto il processo. Tutti i dati dei pazienti saranno archiviati e trattati in conformità con il regolamento 2016/679 del Parlamento europeo sulla protezione delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati, del 27 aprile 201631, e il danese modifica del regolamento 2016/67932.

   8.3 Prospettiva del paziente e conclusione I pazienti arruolati in questo studio riceveranno un trattamento già implementato nella nostra e in molte altre cliniche, e i dati non pubblicati del nostro studio retrospettivo e i dati precedentemente pubblicati sulle tenotomie indicano che le tenotomie sono un trattamento sicuro ed efficace di dita a martello, a martello e ad artiglio, con un basso rischio di complicanze per i pazienti con diabete. I pazienti arruolati riceveranno inoltre un'analisi dell'andatura e dell'equilibrio che può essere utilizzata come strumento diagnostico per aiutare nel trattamento in generale. I pazienti che non ricevono l'intervento sotto forma di tenotomie nello studio, riceveranno lo scarico standard e il trattamento dell'ulcera e verrà offerto di sottoporsi a tenotomia dopo aver completato 10 settimane di osservazione nello studio, se pertinente, inoltre verrà loro offerta un'andatura e un equilibrio esame con benefici menzionati. In conclusione, i pazienti arruolati nello studio riceveranno un trattamento con potenziali benefici per loro e un basso rischio di complicanze che rende lo studio eticamente valido.

9. DIFFUSIONE DEI RISULTATI Lo studio è iniziato da Peter Rossing. I dati sono di proprietà degli inquirenti. I risultati positivi, inconcludenti e negativi dello studio saranno pubblicati in presentazioni orali e scritte sia nazionali che internazionali, nonché in riviste scientifiche internazionali sottoposte a revisione paritaria. Se i dati contro le aspettative non vengono pubblicati su riviste internazionali, i risultati positivi e negativi dello studio saranno pubblicati su un sito Web pubblico, ad esempio www.clinicaltrials.gov.
10. INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

10.1 Informazioni scritte Tutti i pazienti riceveranno informazioni dettagliate sul progetto, informazioni scritte sui loro diritti come partecipanti a progetti di ricerca dal comitato etico danese33 e informazioni scritte sulla procedura, sui potenziali effetti collaterali indesiderati e su cosa aspettarsi dopo l'operazione.

10.2 Informazioni verbali Tutti i pazienti saranno informati in parole povere sui dettagli delle operazioni, sui potenziali effetti collaterali indesiderati e su cosa aspettarsi dopo l'operazione.