Behandlung von Geschwüren im Zusammenhang mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten bei Diabetikern (TODDII)

1. STUDIE RATIONAL Diabetes ist eine der größten medizinischen Herausforderungen, denen sich die Welt heute gegenübersieht. 12 % des weltweiten Gesundheitsbudgets werden für Diabetes ausgegeben, was 673 Milliarden US-Dollar (585 Milliarden Euro) entspricht. Es wird geschätzt, dass alle 30 Sekunden eine untere Extremität aufgrund von Diabetes amputiert wird. weltweit, und es ist bekannt, dass 85 % aller Amputationen aufgrund eines diabetischen Geschwürs durchgeführt werden1. In Dänemark haben 320.000 Bürger eine Diabetesdiagnose, weitere 200.000 leiden schätzungsweise unwissentlich an Diabetes und 750.000 haben Vorstufen von Diabetes2. Diese Zahlen haben sich in den letzten zehn Jahren verdoppelt und kosten schätzungsweise 86 Millionen DKK pro Tag (oder 11,6 Millionen Euro pro Tag)1. Eine der Komplikationen bei Diabetes ist das „diabetische Fußsyndrom“, das eine Folge von neurologischen Anomalien, vaskulären Komplikationen oder einer Kombination aus beidem ist. Seit dem späten 19. Jahrhundert wird Wissen über die Ursachen der Krankheit gesammelt3. In den letzten Jahren stand die präventive Therapie im Mittelpunkt der Behandlung, was zu mehreren nationalen und internationalen Leitlinien führte4,5,6. Der Schwerpunkt lag auf der Schulung zur Selbstversorgung und dem Bewusstsein für Risikofaktoren, kombiniert mit einer „Foot-at-Risk“-Evaluierung7, mindestens einmal im Jahr, und einer Entlastungstherapie, die von Fachpersonal entwickelt und angewendet wird3,4.

   Das Steno Diabetes Center Copenhagen der Universität Kopenhagen, Dänemark, ist eine hochspezialisierte Behandlungseinrichtung, die sich auf Patienten mit Diabetes konzentriert. Trotz optimierter Behandlung von Patienten mit Diabetes und der Tatsache, dass die Inzidenz von erstmalig auftretenden Ulzera bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes rückläufig ist, liegt die Inzidenz von erstmalig auftretenden Ulzera immer noch bei 2,6 bzw. 8,7 Prozent. 1000 Patientenjahre für Typ 1 bzw. 28. Diabetische Fußulzera haben einen bekannten Zusammenhang mit erhöhter Sterblichkeit, Morbidität und wirtschaftlicher Belastung9,10,11, gleichzeitig geht den meisten Amputationen bei Patienten mit Diabetes ein Ulkus voraus12.

   Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten gehören zu den häufigsten Deformitäten im Zusammenhang mit dem diabetischen Fußsyndrom. Es wurde eine Prävalenz zwischen 32 % und 46 % gemeldet13,14. Diese Deformitäten sind Prädiktoren für diabetische Fußulzera15,16. Es gibt mehrere Theorien zur Ätiologie von Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten – den drei klassischen Deformitäten der Zehen. Bei Diabetikern basiert die klassische Theorie auf Neuropathie (Nervenschäden im Zusammenhang mit Diabetes und anderen Krankheiten), die zu einer Dysfunktion der intrinsischen Muskulatur (Fußmuskulatur) führen, Veränderungen, die zu einem Ungleichgewicht zwischen den Beuge- und Strecksehnen führen, was in wiederum führt zu einer Hyperextension des Metatarsophalangealgelenks (MTP) und/oder einer Flexion in den Interphalangealgelenken (IP), was zu den drei klassischen Deformitäten der Zehen führt. Die neuropathische Theorie reicht nicht aus, um den vollen 4 Umfang des Problems zu erklären, und es wurden andere Theorien vorgeschlagen17. Bei nicht diabetischen Patienten ist die neuropathische Erklärung nicht tragfähig, aber die Erklärungen konzentrieren sich immer noch auf ein Ungleichgewicht zwischen innerer und äußerer Muskulatur, das aus Deformitäten im Fuß resultiert, entweder als Beugersubstitution oder als Stabilisierungsdeformitäten18. Die Deformitäten verändern den Druck auf die Plantarseite des Fußes19. Diese Druckänderungen machen bestimmte Kontaktstellen zu bevorzugten Stellen für Geschwüre. Die Stellen wurden als Zehenspitzengeschwüre, Cock-up-Ulzera, Kussgeschwüre und metatarsale Ulzera beschrieben20, diese Stellen werden als Geschwüre bezeichnet, die mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten assoziiert sind, und werden als Cock-up-Geschwüre definiert die an der dorsalen Seite des proximalen Phalangealgelenks der Zehen 2-5 und des Interphalangealgelenks des Hallux platziert werden. Eine Spitze des Zehengeschwürs wird an der Pulpa des betroffenen Zehs platziert. Mittelfußgeschwüre werden an der plantaren Seite des distalen Kopfes des Mittelfußknochens der betroffenen Zehe platziert. Kussgeschwüre, die sich zwischen den Zehen befinden und auf den Druck der deformierten Zehe/Zehen zurückzuführen sind.

   Die Behandlung von Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten bei Diabetes bestand klassischerweise aus einer Entlastung in Form von Schuhen, Einlagen und/oder Orthesen (d. h. Silikonabstandshalter, Filzgleiter etc.) oder Beugesehnen-Tenotomie (Durchtrennen von Sehnen) mit dem Skalpell. Es wurden mehrere Studien zu Beuger-Tenotomien durchgeführt, die mit einem Skalpell durchgeführt wurden21,22; alle haben akzeptable oder positive Ergebnisse bei der Heilung von Geschwüren und niedrigen Komplikationsraten gemeldet, einschließlich einer Studie aus unserem eigenen Institut23. Auf der Diabetic Foot Study Group 2018 präsentierten wir unveröffentlichte Ergebnisse einer Studie, die zeigt, dass die mit einer Nadel durchgeführte Tenotomie vergleichbare Ergebnisse wie das klassische Skalpell erzielt. Unseres Wissens wurde jedoch keine Studie veröffentlicht, die eine konservative Behandlung mit einem chirurgischen Vorgehen bei diesen Deformitäten vergleicht, geschweige denn randomisierte kontrollierte Studien (RCT). Gleichzeitig haben sich unseres Wissens nach keine Studien mit der Wirkung auf den Plantardruck (Druckprofil des Fußes) und das Gleichgewicht nach der Flexor-Tenotomie in der oben genannten Situation befasst.

2. WAS ERGÄNZT DIESE VERSUCHE DEM AKTUELLEN WISSEN? Dies ist unseres Wissens nach die erste randomisierte kontrollierte Studie, die Flexor-Tenotomien im Vergleich zu einer konservativen Behandlung untersucht. Gleichzeitig ist dies die erste Studie, die sich mit Nadelbeuger-Tenotomien befasst, im Gegensatz zu den klassischen Tenotomien, die mit dem Skalpell durchgeführt werden. Die Auswirkung der Flexor-Tenotomie auf das Gleichgewicht von Patienten mit Diabetes wurde bisher nicht beschrieben.

3. HYPOTHESE Wir stellen die Hypothese auf, dass die Behandlung von Geschwüren im Zusammenhang mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 mit Nadeltenotomie eine sichere und wirksame Behandlung ist und der entlastenden (konservativen) Behandlung mit Silikonabstandshaltern, Einlagen, Filz, und/oder therapeutische Sandalen.

   Außerdem nehmen wir an, dass eine Nadeltenotomie, die zur Behandlung von Geschwüren im Zusammenhang mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes durchgeführt wird, das Gleichgewicht oder den Gang des Patienten nicht signifikant beeinträchtigt.

4. AIM Diese Studie ist eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) . Ziel der RCT ist es, die Wirkung der Nadeltenotomie bei der Behandlung von Hammer-, Mallet- und Claw-Toe-Deformitäten und einem damit verbundenen Ulkus bei Patienten mit Diabetes zu bewerten.

5. Studie 5.1 Design Eine prospektive RCT mit Patienten mit Diabetes sowie einer der drei Deformitäten und einem aktiven Ulcus, das mit den genannten Deformitäten assoziiert ist.

   5.2 Patientenhinweis Patienten, die die zusätzlichen Einschluss- und Ausschlusskriterien für Gang und Gleichgewicht nicht erfüllen, werden von Gang und Gleichgewicht ausgeschlossen, aber nicht vom Rest der Studie. Umgekehrt sind Patienten, die keine anderen Einschluss- und Ausschlusskriterien als die zusätzlichen für Gang und Gleichgewicht erfüllen, nicht für die Aufnahme in irgendeinen Teil der Studie geeignet.

   Abbruch von Patienten

   • Der Patient bricht die zugewiesene Behandlung aus irgendeinem Grund ab, während er einen der in der Studie akzeptierten Endpunkte nicht erfüllt
   • Der Patient erleidet ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE), definiert als Tod oder Sepsis im Zusammenhang mit dem Studienverfahren
   • Der Prüfarzt beschließt, den Patienten aus gesundheitlichen oder Compliance-Gründen abzusetzen
   • Der Patient versäumt 3 aufeinanderfolgende Besuche
   • Der Patient versäumt 5 oder mehr Besuche während des gesamten Behandlungszeitraums. Patienten, die die Studie vorzeitig abbrechen, werden vor dem Abbruch zu einem klinischen Besuch eingeladen.

   Abgesetzte Patienten kehren zu ihrem normalen Behandlungsplan zurück und setzen ihre Behandlung in ihren jeweiligen Kliniken fort.

   5.3 Statistischer Analyseplan

   Stichprobenumfang Die Berechnung basiert auf einer Fehlerquote 1. Art von 5 % und einer Trennschärfe von 80 %. Der primäre Endpunkt ist die Zeit bis zur Heilung des Geschwürs im Zusammenhang mit einer Hammer-, Hammer- oder Krallenzehendeformität. Der Mittelwert der Interventionsgruppe wird auf 4 Wochen festgelegt, was der durchschnittlichen Zeit bis zur Heilung entspricht, die wir in einer Pilotstudie zu Nadeltenotomien an unserem Institut24 beobachtet haben, während der Mittelwert der Kontrollgruppe auf 10 Wochen festgelegt ist, was berichtet wurde von Zimny ​​bei der Bewertung von diabetischen Fußgeschwüren, die mit der Standardbehandlung behandelt wurden25,26. Allerdings hängt die Zeit bis zur Heilung bei der Betrachtung des diabetischen Fußgeschwürs von mehreren Faktoren wie Größe, Ätiologie und Komorbiditäten des Patienten ab, daher wird die Standardabweichung auf 10 festgelegt. Die klinisch minimal relevante Differenz (miredif) für die Heilungszeit wird auf 6 Wochen festgelegt. Eine um 6 Wochen kürzere Zeit bis zur Heilung wird als klinisch relevanter Unterschied angesehen, basierend auf klinischer Erfahrung und einem Ziel der Zeit bis zur Heilung von 4 Wochen im Vergleich zu den oben angegebenen 10 Wochen durchschnittlicher Heilungszeit, die mit der Standardversorgung erreicht wird31,32.

   Der verwendete Rechner ist ein zweiseitiger Gleichheitsrechner mit 2 Mitteln, 2 Stichproben. Mit den oben beschriebenen Parametern beträgt die Stichprobengröße 44 Patienten, die aufgrund eines erwarteten Dropouts von 10 % auf 50 Patienten erweitert wird.

6. PERSPEKTIVE

   Die Ergebnisse dieser Studien werden es uns ermöglichen zu beurteilen, ob es einen klinischen Vorteil bei der Durchführung von Tenotomien gibt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass mit dem Skalpell durchgeführte Tenotomien sicher sind und dass die meisten Geschwüre heilen27,28, aber keine hat Tenotomien mit Standardbehandlungen verglichen. Unsere Hypothese ist, dass Patienten mit Geschwüren im Zusammenhang mit Hammer-, Hammer- und Krallenzehendeformitäten schneller heilen, wenn sie mit einer Tenotomie behandelt werden. Gleichzeitig zeigen unveröffentlichte Daten unseres Instituts, dass die mit der Nadel durchgeführte Tenotomie vergleichbare Ergebnisse liefert wie die mit dem Skalpell durchgeführte Tenotomie. Wenn dieses minimalinvasive Verfahren, das problemlos im klinischen Alltag durchgeführt werden kann, zu einer signifikanten Verkürzung der Heilungszeiten führen kann, besteht das Potenzial für eine signifikante Reduzierung der sozioökonomischen Kosten.

7. QUALITÄTSKONTROLLE UND ÜBERWACHUNG

   Die Studien werden in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki, den Richtlinien für gute klinische Praxis (GCP)29 des International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) und nach Genehmigung durch das National Committee on Health Research Ethics und das Datenüberwachungsstelle in Dänemark. Die Studie wird auf http://www.clinicaltrials.gov/ registriert.

   Die Erlaubnis für den Zugriff einer dritten Person auf die Patientendaten wird beim Screening-Besuch eingeholt. Die Ermittler gewähren allen zuständigen Behörden Zugang zu Quelldaten und relevanten Dokumenten im Zusammenhang mit Überwachung, Inspektionen und Audits.

8. ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN UND DATENSICHERHEIT

   8.1 Ethik Die Studie wird in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen durchgeführt, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki 1996 und den Grundsätzen der GCP30 haben. 8.1 Genehmigung der Ethikkommission Die entsprechende Genehmigung einer örtlichen dänischen Ethikkommission wird vor Beginn der Studie eingeholt, und Ihre Richtlinien werden während des gesamten Prozesses befolgt. Die Patienten erhalten mündliche und schriftliche Informationen über die Studie, bevor sie eine Einverständniserklärung unterzeichnen müssen.

   8.2 Verwendung und Schutz personenbezogener Daten Die entsprechende Genehmigung der dänischen Datenschutzbehörde wird vor Beginn der Studie eingeholt, und ihre Richtlinien werden während des gesamten Prozesses befolgt. Alle Patientendaten werden gemäß der Verordnung 2016/679 des Europäischen Parlaments zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr vom 27. April 201631 und der dänischen Verordnung gespeichert und behandelt Änderung der Verordnung 2016/67932.

   8.3 Patientenperspektive und Schlussfolgerung Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden, erhalten eine Behandlung, die bereits in unserer und mehreren anderen Kliniken implementiert ist, und die unveröffentlichten Daten aus unserer retrospektiven Studie und die zuvor veröffentlichten Daten zu Tenotomien weisen darauf hin, dass Tenotomien eine sichere und wirksame Behandlung sind von Hammer-, Hammer- und Krallenzehen, mit geringem Komplikationsrisiko für Patienten mit Diabetes. Die eingeschriebenen Patienten erhalten zusätzlich eine Gang- und Gleichgewichtsanalyse, die als diagnostisches Hilfsmittel bei der allgemeinen Behandlung eingesetzt werden kann. Patienten, die in der Studie keine Intervention in Form von Tenotomien erhalten, erhalten eine Standardentlastung und Ulkusbehandlung und es wird ihnen angeboten, sich nach Abschluss der 10-wöchigen Beobachtung in der Studie einer Tenotomie zu unterziehen, falls relevant. Außerdem wird ihnen ein Gang und Gleichgewicht angeboten Prüfung mit den genannten Vorteilen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in die Studie aufgenommenen Patienten eine Behandlung mit potenziellen Vorteilen für sie und ein geringes Komplikationsrisiko erhalten, was die Studie ethisch vertretbar macht.

9. VERBREITUNG DER ERGEBNISSE Die Studie wurde von Peter Rossing initiiert. Die Daten gehören den Ermittlern. Positive, nicht schlüssige sowie negative Studienergebnisse werden in nationalen und internationalen mündlichen und schriftlichen Präsentationen sowie in begutachteten internationalen wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht. Wenn Daten wider Erwarten nicht in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht werden, werden sowohl positive als auch negative Studienergebnisse auf einer öffentlichen Website veröffentlicht, beispielsweise www.clinicaltrials.gov.
10. INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

10.1 Schriftliche Informationen Alle Patienten erhalten Informationen über das Projekt, schriftliche Informationen über ihre Rechte als Teilnehmer an Forschungsprojekten von der dänischen Ethikkommission33 sowie schriftliche Informationen über das Verfahren, mögliche unbeabsichtigte Nebenwirkungen und was nach der Operation zu erwarten ist.

10.2 Mündliche Aufklärung Alle Patienten werden in allgemeinverständlicher Sprache über die Einzelheiten der Operation, mögliche unbeabsichtigte Nebenwirkungen und was nach der Operation zu erwarten ist, aufgeklärt.