Léčba vředů spojených s deformacemi kladiva, paličky a drápu u diabetiků (TODDII)

1. STUDY RATIONAL Diabetes je jednou z největších lékařských výzev, kterým dnešní svět čelí. 12 % světového rozpočtu na zdravotnictví se vydává na diabetes, což je 673 miliard USD (585 miliard eur). Odhaduje se, že v důsledku cukrovky je každých 30 sekund amputována dolní končetina. v celosvětovém měřítku a je známo, že 85 % všech amputací se provádí kvůli diabetickému vředu1. V Dánsku má 320 000 občanů diagnostikovaný diabetes, odhaduje se, že dalších 200 000 má diabetes nevědomky a 750 000 má předběžná stádia diabetu2. Tato čísla se za posledních deset let zdvojnásobila a odhaduje se, že budou stát 86 milionů DKK denně (nebo 11,6 milionů eur denně)1. Jednou z komplikací diabetu je „syndrom diabetické nohy“, který je výsledkem neurologických abnormalit, vaskulárních komplikací nebo kombinací obou. Poznatky o příčinách onemocnění se shromažďují od konce devatenáctého století3. V posledních letech se léčba zaměřuje na preventivní terapii, což vede k několika národním a mezinárodním doporučením4,5,6. Důraz byl kladen na vzdělávání v oblasti sebepéče a povědomí o rizikových faktorech, v kombinaci s hodnocením „Foot-at-Risk“7, alespoň jednou ročně a terapií odlehčení vytvořenou a aplikovanou specializovaným personálem3,4.

   Steno Diabetes Center Copenhagen, University of Copenhagen, Dánsko je vysoce specializované léčebné zařízení zaměřené na pacienty s diabetem. I přes optimalizovanou léčbu pro pacienty s diabetem a skutečnost, že výskyt prvohorních vředů u pacientů s diabetem 1. a 2. typu klesá, je incidence prvohorních vředů stále 2,6 a 8,7 procenta. 1000 pacientoroků pro typ 1 a 2, v tomto pořadí8. Diabetické vředy nohy mají známou souvislost se zvýšenou mortalitou, morbiditou a ekonomickou zátěží9,10,11, zároveň většině amputací u pacientů s diabetem vřed předchází12.

   Deformace kladiva, paličky a drápových prstů jsou některé z nejčastějších deformit spojených se syndromem diabetické nohy. Prevalence byla hlášena mezi 32 % a 46 %13,14. Tyto deformity jsou prediktory diabetických vředů nohy15,16. Existuje několik teorií o etiologii deformací kladívkových, paličkových a drápových prstů – tří klasických deformit prstů. U pacientů s diabetem je klasická teorie založena na neuropatii (poškození nervů spojené s cukrovkou a dalšími onemocněními), která má za následek vnitřní dysfunkci svalů (svalů nohy), změny, které vedou k nerovnováze mezi šlachami flexorů a extenzorů, což v obrat vede k hyperextenzi metatarzofalangeálního (MTP) kloubu a/nebo flexi v interfalangeálních kloubech (IP), což vede ke třem klasickým deformitám prstů. Neuropatická teorie nestačí k vysvětlení celého rozsahu problému a byly navrženy další teorie17. U nediabetického pacienta není neuropatické vysvětlení životaschopné, ale vysvětlení se stále soustřeďuje na nerovnováhu mezi vnitřní a vnější svalovinou, která je důsledkem deformit nohy buď jako flexor-substituční nebo stabilizační deformity18. Deformity mění tlak na plantární aspekt nohy19. Tyto změny tlaku vytvářejí specifická kontaktní místa predilekčních míst pro vředy. Místa byla popsána jako vředy na špičce palce, vředy na palci, vředy z líbání a vředy na plantárních metatarzálních vředech20, tato místa budou označována jako vředy spojené s deformacemi kladívkového, paličkového a drápového prstu a jsou definovány jako vředy v kohoutku které jsou umístěny na dorzální straně proximálního falangeálního kloubu prstů 2-5 a interfalangeálního kloubu halluxu. Špička vředu na noze je umístěna na pulpě postiženého prstu. Metatarzální vředy jsou umístěny na plantární straně distální hlavy metatarzální kosti postiženého prstu na noze. Vředy z líbání, které jsou umístěny mezi prsty na nohou, a jsou způsobeny tlakem z deformovaného palce / prstů.

   Léčba deformací kladívkových, paličkových a drápových prstů u diabetu klasicky spočívala ve vykládání ve formě bot, vložek a/nebo ortéz (tj. silikonové distanční vložky, plstěné podložky atd.) nebo tenotomie flexorových šlach (přeříznutí šlach) provedená skalpelem. Bylo provedeno několik studií tenotomií flexorů prováděných skalpelem21,22; všichni uvedli přijatelné nebo pozitivní výsledky hojení vředů a nízkou míru komplikací, včetně jedné studie z našeho vlastního ústavu23. Na Diabetic Foot Study Group 2018 jsme prezentovali nepublikované výsledky studie ukazující, že tenotomie provedená jehlou má srovnatelné výsledky s klasickým skalpelem. Nicméně, pokud je nám známo, nebyla publikována žádná studie srovnávající konzervativní léčbu s chirurgickým přístupem k těmto deformitám, natož randomizované kontrolované studie (RCT). Zároveň, pokud je nám známo, žádná studie nesledovala vliv na plantární tlak (tlakový profil nohy) a balanční post flexorovou tenotomii ve výše uvedeném nastavení.

2. CO TENTO ZKOUŠEK PŘIDÁ K AKTUÁLNÍM ZNALOSTÍM? Toto je podle našich znalostí první RCT zaměřená na tenotomie flexorů ve srovnání s konzervativní léčbou. Zároveň se jedná o první studii zabývající se tenotomiemi flexorů jehly, na rozdíl od klasických tenotomií prováděných skalpelem. Vliv tenotomie flexorů na rovnováhu pacientů s diabetem nebyl dříve popsán.

3. HYPOTÉZA Předpokládáme, že léčba vředů spojených s deformací kladívka, paličky a drápových prstů u pacientů s diabetem 1. a 2. typu pomocí tenotomie jehly je bezpečná a účinná léčba a je lepší než léčba vykládáním (konzervativní) silikonovou vložkou, vložkami, plstí, a/nebo terapeutické sandály.

   Kromě toho předpokládáme, že tenotomie jehly prováděná jako léčba vředů spojených s deformacemi kladívka, paličky a drápových prstů u pacientů s diabetem 1. a 2. typu neovlivní významně rovnováhu nebo chůzi pacientů.

4. CÍL Tato studie je randomizovaná kontrolovaná studie (RCT). Cílem RCT je zhodnotit účinek jehlové tenotomie při léčbě deformací kladívkového, paličkového a drápového palce a souvisejícího vředu u pacientů s diabetem.

5. Studie 5.1 Design Prospektivní RCT zahrnující pacienty s diabetem a také s jednou ze tří deformit a aktivním vředem spojeným se zmíněnými deformitami.

   5.2 Poznámka pro pacienty Pacienti, kteří nesplňují další kritéria pro zařazení a vyloučení pro chůzi a rovnováhu, budou vyloučeni z chůze a rovnováhy, ale ne ze zbytku studie. Naopak pacienti, kteří nesplňují kritéria pro zařazení a vyloučení jiná než kritéria pro chůzi a rovnováhu, nebudou způsobilí pro zařazení do žádné části studie.

   Vysazení pacientů

   • Pacient z jakéhokoli důvodu přeruší přidělenou léčbu, aniž by splnil jeden z přijatých koncových bodů studie
   • U pacienta se objeví vážná nežádoucí příhoda (SAE), definovaná jako smrt nebo sepse související s postupem studie
   • Vyšetřovatel se rozhodne pacienta přerušit ze zdravotních důvodů nebo z důvodů compliance
   • Pacient vynechá 3 po sobě jdoucí návštěvy
   • Pacient vynechá 5 nebo více návštěv během celého léčebného období Pacienti, kteří předčasně ukončí studii, budou před přerušením pozváni ke klinické návštěvě.

   Pacienti, u kterých byla léčba přerušena, se vrátí ke svému normálnímu léčebnému plánu a budou pokračovat na svých příslušných klinikách.

   5.3 Plán statistické analýzy

   Velikost vzorku Výpočet je založen na chybovosti typu 1 5 % a síle 80 %. Primárním cílovým parametrem je doba do hojení vředu spojeného s deformací kladívka, paličky nebo drápu. Průměr intervenční skupiny je stanoven na 4 týdny, což je průměrná doba hojení, kterou jsme pozorovali v pilotní studii provedené na tenotomii jehly v našem ústavu24, zatímco průměr kontrolní skupiny je stanoven na 10 týdnů, což bylo hlášeno Zimny ​​při hodnocení diabetických vředů na noze léčených standardní péčí25,26. Při pohledu na diabetický vřed na noze však doba hojení závisí na mnoha faktorech, jako je velikost, etiologie a komorbidity pacienta, proto je standardní odchylka stanovena na 10. Klinický minimální relevantní rozdíl (miredif) pro dobu hojení je stanoven na 6 týdnů. 6 týdnů kratší doba do hojení je považována za klinicky relevantní rozdíl na základě klinických zkušeností a cílová doba do hojení 4 týdny ve srovnání s výše uvedenou průměrnou 10týdenní dobou hojení dosaženou se standardní péčí31,32.

   Použitá kalkulačka je dvoustranná kalkulačka rovnosti se 2 průměry, 2 vzorky. Při výše popsaných parametrech je velikost vzorku 44 pacientů, která se díky očekávanému výpadku 10 % rozšíří na 50 pacientů.

6. PERSPEKTIVNÍ

   Výsledky těchto studií nám umožní vyhodnotit, zda existuje klinická výhoda při provádění tenotomií. Několik studií ukázalo, že tenotomie prováděná skalpelem je bezpečná a že většina vředů se hojí27,28, ale žádná nesrovnávala tenotomie se standardní péčí. Naší hypotézou je, že pacienti s vředy spojenými s deformacemi kladívka, paličky a drápu se budou hojit rychleji, když budou léčeni tenotomií. Nepublikovaná data z našeho ústavu přitom ukazují, že tenotomie provedená jehlou má srovnatelné výsledky jako tenotomie provedená skalpelem. Pokud tento minimálně invazivní postup, který lze snadno provádět v každodenním klinickém prostředí, může vést k významnému zkrácení doby hojení, existuje potenciál pro významné snížení socioekonomických nákladů.

7. KONTROLA A MONITOROVÁNÍ KVALITY

   Studie budou provedeny v souladu s Helsinskou deklarací, Mezinárodní radou pro harmonizaci technických požadavků na humánní léčiva (ICH) Pokyny pro správnou klinickou praxi (GCP)29 a po schválení Národním výborem pro etiku zdravotnického výzkumu a Rada pro monitorování dat v Dánsku. Studie bude registrována na http://www.clinicaltrials.gov/.

   Povolení pro přístup třetí osoby k údajům pacienta bude získáno při screeningové návštěvě. Vyšetřovatelé poskytnou přístup ke zdrojovým datům a relevantním dokumentům v souvislosti s monitorováním, kontrolami a audity všem příslušným orgánům.

8. ETICKÉ ÚVAHY A BEZPEČNOST ÚDAJŮ

   8.1 Etika Studie bude provedena v souladu s etickými zásadami, které mají svůj původ v Helsinské deklaraci z roku 1996, a zásadami GCP30. 8.1 Schválení etické komise Před zahájením zkoušky bude získán příslušný souhlas místní dánské etické komise a jejich pokyny budou v průběhu celého procesu dodržovány. Pacienti obdrží ústní a písemné informace o studii předtím, než budou požádáni o podepsání informovaného souhlasu.

   8.2 Používání a ochrana osobních údajů Před zahájením studie bude získán příslušný souhlas od dánské agentury pro ochranu údajů a v průběhu celého procesu budou dodržovány její pokyny. Všechny údaje o pacientech budou uchovávány a bude s nimi nakládáno v souladu s nařízením Evropského parlamentu 2016/679 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů ze dne 27. dubna 201631 a dánským nařízením novela nařízení 2016/67932.

   8.3 Pohled pacienta a závěr Pacienti zařazení do této studie dostanou léčbu, která je již zavedena na naší a několika dalších klinikách, a nepublikovaná data z naší retrospektivní studie a dříve publikované údaje o tenotomích ukazují na to, že tenotomie jsou bezpečnou a účinnou léčbou. kladívkových, paličkových a drápovitých prstů, s nízkým rizikem komplikací pro pacienty s diabetem. Zařazení pacienti navíc obdrží analýzu chůze a rovnováhy, kterou lze použít jako diagnostický nástroj, který obecně pomůže při léčbě. Pacienti, kteří ve studii nedostanou intervence ve formě tenotomií, dostanou standardní vylehčení a léčbu vředů a bude jim nabídnuta tenotomie po dokončení 10 týdnů pozorování ve studii, pokud je to relevantní, navíc jim bude nabídnuta chůze a rovnováha vyšetření se zmíněnými benefity. Závěrem lze říci, že pacienti zařazení do studie obdrží léčbu s potenciálními přínosy pro ně a nízkým rizikem komplikací, díky nimž je studie eticky správná.

9. ŠÍŘENÍ VÝSLEDKŮ Studii inicioval Peter Rossing. Data jsou ve vlastnictví vyšetřovatelů. Pozitivní, neprůkazné i negativní výsledky studie budou publikovány v národních i mezinárodních ústních a písemných prezentacích a také v recenzovaných mezinárodních vědeckých časopisech. Pokud nebudou data oproti očekáváním publikována v mezinárodních časopisech, budou pozitivní i negativní výsledky studie zveřejněny na veřejné webové stránce, například www.clinicaltrials.gov.
10. INFORMACE PRO PACIENTA

10.1 Písemné informace Všichni pacienti obdrží podrobné informace o projektu, písemné informace o svých právech účastníků výzkumných projektů od dánské etické komise33 a písemné informace o postupu, potenciálních nezamýšlených vedlejších účincích a tom, co lze očekávat po operaci.

10.2 Verbální informace Všichni pacienti budou laicky informováni o podrobnostech operací, potenciálních nezamýšlených vedlejších účincích a o tom, co lze po operaci očekávat.