Leczenie owrzodzeń związanych z deformacjami palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych u pacjentów z cukrzycą (TODDII)

1. STUDY RATIONAL Cukrzyca jest jednym z największych wyzwań medycznych, przed którymi stoi współczesny świat. 12% światowego budżetu na opiekę zdrowotną wydaje się na cukrzycę, czyli 673 miliardy dolarów (585 miliardów euro). Szacuje się, że co 30 sekund z powodu cukrzycy amputowana jest kończyna dolna. w skali globalnej, a wiadomo, że 85% wszystkich amputacji wykonuje się z powodu wrzodu cukrzycowego1. W Danii 320 000 obywateli ma zdiagnozowaną cukrzycę, szacuje się, że dodatkowe 200 000 ma cukrzycę nieświadomie, a 750 000 ma cukrzycę w stadium wstępnym2. Liczby te podwoiły się w ciągu ostatnich dziesięciu lat i szacuje się, że kosztują 86 mln DKK dziennie (czyli 11,6 mln euro dziennie)1. Jednym z powikłań cukrzycy jest „zespół stopy cukrzycowej”, który jest wynikiem nieprawidłowości neurologicznych, powikłań naczyniowych lub ich kombinacji. Wiedzę o przyczynach choroby zbierano od końca XIX wieku3. W ostatnich latach w centrum uwagi leczenia znalazła się terapia zapobiegawcza, co zaowocowało kilkoma krajowymi i międzynarodowymi wytycznymi4,5,6. Skoncentrowano się na edukacji w zakresie samoopieki i świadomości czynników ryzyka, połączonej z oceną „stopy zagrożonej”7 przynajmniej raz w roku oraz terapią odciążającą opracowaną i stosowaną przez wyspecjalizowany personel3,4.

   Steno Diabetes Centre Copenhagen, University of Copenhagen, Dania to wysokospecjalistyczna placówka lecznicza skupiająca się na pacjencie z cukrzycą. Mimo zoptymalizowanego leczenia chorych na cukrzycę i zmniejszającej się częstości występowania owrzodzeń po raz pierwszy u chorych na cukrzycę typu 1 i 2, częstość występowania owrzodzeń po raz pierwszy wynosi 2,6 i 8,7 proc. 1000 pacjentolat odpowiednio dla typu 1 i 28. Owrzodzenia stopy cukrzycowej mają znany związek ze zwiększoną śmiertelnością, zachorowalnością i obciążeniem ekonomicznym9,10,11, jednocześnie większość amputacji u pacjentów z cukrzycą jest poprzedzona owrzodzeniem12.

   Deformacje młoteczkowate, młotkowate i szponiaste to jedne z najczęstszych deformacji związanych z zespołem stopy cukrzycowej. Częstość występowania została zgłoszona między 32% a 46%13,14. Deformacje te są predyktorami owrzodzeń stopy cukrzycowej15,16. Istnieje kilka teorii na temat etiologii deformacji palców młotkowatych, koślawych i szponiastych – trzech klasycznych deformacji palców. W przypadku pacjentów z cukrzycą klasyczna teoria opiera się na neuropatii (uszkodzenie nerwów związane z cukrzycą i innymi chorobami), skutkującej wewnętrzną dysfunkcją mięśni (mięśni stopy), zmianami prowadzącymi do braku równowagi między ścięgnami zginaczy i prostowników, co w skręt prowadzi do przeprostu stawu śródstopno-paliczkowego (MTP) i/lub zgięcia w stawach międzypaliczkowych (IP), prowadząc do trzech klasycznych deformacji palców stóp. Teoria neuropatyczna nie wystarcza do wyjaśnienia pełnego zakresu problemu i zaproponowano inne teorie17. U pacjenta bez cukrzycy wyjaśnienie neuropatyczne nie jest wykonalne, ale wyjaśnienia nadal koncentrują się na braku równowagi między mięśniami wewnętrznymi i zewnętrznymi, wynikającego z deformacji stopy w postaci substytucji zginaczy lub deformacji stabilizujących18. Deformacje zmieniają nacisk na podeszwową stronę stopy19. Te zmiany ciśnienia powodują, że określone punkty styku są miejscami predylekcyjnymi do powstawania owrzodzeń. Miejsca te zostały opisane jako owrzodzenia na czubkach palców, owrzodzenia wklęsłe, owrzodzenia całujące i owrzodzenia śródstopia podeszwowego20, miejsca te będą określane jako owrzodzenia związane z deformacjami palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych i są określane jako owrzodzenia wklęsłe które są umieszczone po stronie grzbietowej stawu paliczkowego bliższego palców 2-5 i stawu międzypaliczkowego palucha. Końcówkę owrzodzenia palca umieszcza się na miazdze dotkniętego palca. Owrzodzenia śródstopia są umiejscowione w części podeszwowej dystalnej głowy kości śródstopia zajętego palca. Całujące się owrzodzenia, które znajdują się między palcami stóp i są spowodowane naciskiem zdeformowanego palca u nogi.

   Leczenie deformacji palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych u chorych na cukrzycę klasycznie polegało na odciążaniu w postaci butów, wkładek i/lub ortez (tj. przekładki silikonowe, podkładki filcowe itp.) lub tenotomię ścięgien zginaczy (przecięcie ścięgien) skalpelem. Przeprowadzono kilka badań dotyczących tenotomii zginaczy wykonanych skalpelem21,22; wszystkie zgłosiły akceptowalne lub pozytywne wyniki gojenia się wrzodów i niskie wskaźniki powikłań, w tym jedno badanie przeprowadzone przez nasz własny instytut23. Podczas Diabetic Foot Study Group 2018 przedstawiliśmy niepublikowane wyniki badania, które wykazały, że tenotomia igłowa daje porównywalne wyniki z klasycznym skalpelem. Jednakże, według naszej wiedzy, nie opublikowano żadnego badania porównującego leczenie zachowawcze z chirurgicznym podejściem do tych deformacji, nie mówiąc już o badaniach z randomizacją (RCT). Jednocześnie, zgodnie z naszą wiedzą, żadne badania nie dotyczyły wpływu na nacisk na podeszwę (profil nacisku stopy) i równowagę tenotomii po zginaniu w wyżej wymienionych warunkach.

2. CO TA PRÓBA DODAJE DO AKTUALNEJ WIEDZY? Według naszej wiedzy jest to pierwsze RCT, w którym porównano tenotomie zginaczy z leczeniem zachowawczym. Jednocześnie jest to pierwsze badanie dotyczące tenotomii zginaczy igłowych, w przeciwieństwie do klasycznych tenotomii wykonywanych skalpelem. Wpływ tenotomii zginaczy na równowagę u pacjentów z cukrzycą nie został wcześniej opisany.

3. HIPOTEZA Stawiamy hipotezę, że leczenie owrzodzeń związanych z deformacjami palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2 za pomocą tenotomii igłowej jest leczeniem bezpiecznym i skutecznym oraz lepszym od leczenia odciążającego (zachowawczego) wykonanego za pomocą dystansu silikonowego, wkładek, filcu, i/lub sandały terapeutyczne.

   Ponadto stawiamy hipotezę, że tenotomia igłowa wykonywana w leczeniu owrzodzeń związanych z deformacjami palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2 nie wpłynie znacząco na równowagę ani chód pacjentów.

4. CEL Niniejsze badanie jest randomizowanym badaniem kontrolowanym (RCT). Celem RCT jest ocena wpływu tenotomii igłowej w leczeniu deformacji palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych oraz związanego z nimi owrzodzenia u pacjentów z cukrzycą.

5. Badanie 5.1 Projekt Prospektywne RCT obejmujące pacjentów z cukrzycą oraz jedną z trzech deformacji i czynnego owrzodzenia związanego z wymienionymi deformacjami.

   5.2 Pacjenci Uwaga Pacjenci, którzy nie spełniają dodatkowych kryteriów włączenia i wyłączenia dotyczących chodu i równowagi, zostaną wykluczeni z chodu i równowagi, ale nie z pozostałej części badania. I odwrotnie, pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów włączenia i wyłączenia innych niż te dodatkowe dotyczące chodu i równowagi, nie będą kwalifikować się do udziału w żadnej części badania.

   Odstawienie pacjentów

   • Pacjent przerywa przydzielone leczenie z jakiegokolwiek powodu, nie spełniając jednocześnie jednego z przyjętych punktów końcowych badania
   • Pacjent dozna poważnego zdarzenia niepożądanego (SAE), definiowanego jako śmierć lub posocznica związane z procedurą badania
   • Badacz podejmuje decyzję o odstawieniu pacjenta ze względów zdrowotnych lub przestrzegania zaleceń
   • Pacjent opuszcza 3 kolejne wizyty
   • Pacjent opuszcza 5 lub więcej wizyt w całym okresie leczenia Pacjenci, którzy wcześniej zakończą badanie, zostaną zaproszeni na wizytę kliniczną przed przerwaniem badania.

   Pacjenci, którzy zostaną przerwani, powrócą do normalnego planu leczenia i będą kontynuować leczenie w odpowiednich klinikach.

   5.3 Plan analizy statystycznej

   Wielkość próby Obliczenia oparte są na poziomie błędu typu 1 wynoszącym 5% i potędze 80%. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest czas do wygojenia owrzodzenia związanego z deformacją palca młotkowatego, młotkowatego lub szponiastego. Średni czas dla grupy interwencyjnej ustalono na 4 tygodnie, co jest średnim czasem do wygojenia, jaki zaobserwowaliśmy w badaniu pilotażowym przeprowadzonym na tenotomii igłowej w naszym instytucie24, podczas gdy średni czas dla grupy kontrolnej ustalono na 10 tygodni, co zostało zgłoszone Zimnego przy ocenie owrzodzeń stopy cukrzycowej leczonych standardowo25,26. Jednak czas do wygojenia, patrząc na owrzodzenie stopy cukrzycowej, zależy od wielu czynników, takich jak rozmiar, etiologia i choroby współistniejące pacjenta, dlatego odchylenie standardowe ustalono na 10. Kliniczna minimalna istotna różnica (miredif) dla czasu do wyleczenia została ustalona na 6 tygodni. Krótszy o 6 tygodni czas do zagojenia jest postrzegany jako klinicznie istotna różnica, na podstawie doświadczenia klinicznego i docelowego czasu do zagojenia wynoszącego 4 tygodnie w porównaniu z opisanym powyżej średnim czasem gojenia wynoszącym 10 tygodni, uzyskanym przy standardowej opiece31,32.

   Użyty kalkulator to 2 średnie, 2 próbki, 2-stronny kalkulator równości. Przy opisanych powyżej parametrach wielkość próby wynosi 44 pacjentów, która ze względu na oczekiwany spadek o 10% zostanie rozszerzona do 50 pacjentów.

6. PERSPEKTYWICZNY

   Wyniki tych badań pozwolą nam ocenić, czy istnieje korzyść kliniczna z wykonywania tenotomii. Kilka badań wykazało, że tenotomie wykonywane skalpelem są bezpieczne i że większość owrzodzeń goi się27,28, ale żadne z nich nie porównywało tenotomii ze standardową opieką. Nasza hipoteza jest taka, że ​​pacjenci z owrzodzeniami związanymi z deformacjami palców młotkowatych i szponiastych goją się szybciej, gdy są leczeni przez tenotomię. Jednocześnie z niepublikowanych danych naszego instytutu wynika, że ​​tenotomia wykonywana igłą daje porównywalne wyniki do tenotomii wykonywanej skalpelem. Jeśli ta minimalnie inwazyjna procedura, którą można łatwo wykonać w codziennych warunkach klinicznych, może doprowadzić do znacznego skrócenia czasu gojenia, istnieje możliwość znacznego zmniejszenia kosztów społeczno-ekonomicznych.

7. KONTROLA I MONITORING JAKOŚCI

   Badania zostaną przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską, Międzynarodową Radą Harmonizacji wymagań technicznych dla środków farmaceutycznych stosowanych u ludzi (ICH) Wytycznymi dobrej praktyki klinicznej (GCP)29 oraz po zatwierdzeniu przez The National Committee on Health Research Ethics oraz Rada Monitorowania Danych w Danii. Badanie zostanie zarejestrowane na stronie http://www.clinicaltrials.gov/.

   Zgoda na dostęp osoby trzeciej do danych pacjenta zostanie uzyskana podczas wizyty przesiewowej. Śledczy zapewnią dostęp do danych źródłowych i odpowiednich dokumentów w związku z monitorowaniem, inspekcjami i audytami wszystkim właściwym organom.

8. WZGLĘDY ETYCZNE I BEZPIECZEŃSTWO DANYCH

   8.1 Etyka Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi wywodzącymi się z Deklaracji Helsińskiej z 1996 r. oraz zasadami GCP30 8.1 Zgoda komisji etycznej Odpowiednia zgoda lokalnej duńskiej komisji etycznej zostanie uzyskana przed rozpoczęciem badania, oraz ich wytyczne będą przestrzegane przez cały proces. Pacjenci otrzymają ustne i pisemne informacje na temat badania, zanim zostaną poproszeni o podpisanie dokumentu świadomej zgody.

   8.2 Wykorzystanie i ochrona danych osobowych Odpowiednia zgoda duńskiej agencji ochrony danych zostanie uzyskana przed rozpoczęciem badania, a ich wytyczne będą przestrzegane przez cały proces. Wszystkie dane pacjentów będą przechowywane i przetwarzane zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego 2016/679 w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych i w sprawie swobodnego przepływu takich danych z dnia 27 kwietnia 2016 r. 31 oraz duńskiego nowelizacja rozporządzenia 2016/67932.

   8.3 Perspektywa pacjenta i wnioski Pacjenci włączeni do tego badania otrzymają leczenie, które jest już wdrożone w naszej i kilku innych klinikach, a niepublikowane dane z naszego badania retrospektywnego i wcześniej opublikowane dane dotyczące tenotomii wskazują, że tenotomie są bezpiecznym i skutecznym leczeniem palców młotkowatych, młotkowatych i szponiastych, z niskim ryzykiem powikłań u pacjentów z cukrzycą. Zarejestrowani pacjenci otrzymają dodatkowo analizę chodu i równowagi, która może być wykorzystana jako narzędzie diagnostyczne pomagające w leczeniu. Pacjenci, którzy nie otrzymają interwencji w postaci tenotomii w badaniu, otrzymają standardowe odciążenie i leczenie owrzodzeń, a po zakończeniu 10-tygodniowej obserwacji w badaniu zostanie im zaproponowane wykonanie tenotomii, jeśli to konieczne, dodatkowo zostanie im zaproponowany chód i utrzymanie równowagi badanie z wymienionymi korzyściami. Podsumowując, pacjenci włączeni do badania otrzymają leczenie, które przyniesie im potencjalne korzyści i niskie ryzyko powikłań, co czyni badanie uzasadnionym etycznie.

9. UPOWSZECHNIANIE WYNIKÓW Badanie zostało zainicjowane przez Petera Rossinga. Dane są własnością śledczych. Pozytywne, niejednoznaczne i negatywne wyniki badań zostaną opublikowane zarówno w krajowych, jak i międzynarodowych wystąpieniach ustnych i pisemnych, a także w recenzowanych międzynarodowych czasopismach naukowych. Jeśli dane niezgodne z oczekiwaniami nie zostaną opublikowane w międzynarodowych czasopismach, pozytywne i negatywne wyniki badań zostaną opublikowane na ogólnodostępnej stronie internetowej, na przykład www.clinicaltrials.gov.
10. INFORMACJA O PACJENCIE

10.1 Informacja pisemna Wszyscy pacjenci otrzymają szczegółowe informacje dotyczące projektu, pisemną informację o ich prawach jako Uczestników projektów badawczych od duńskiej komisji etycznej33 oraz pisemną informację o procedurze, potencjalnych niezamierzonych skutkach ubocznych oraz czego można się spodziewać po operacji.

10.2 Informacje ustne Wszyscy pacjenci zostaną poinformowani w przystępny sposób o szczegółach operacji, potencjalnych niezamierzonych skutkach ubocznych oraz o tym, czego mogą się spodziewać po operacji.