Studie ter evaluatie van de herinductie en tweede stop van TKI met ponatinib bij CML in moleculaire respons (ResToP) (ResToP)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar.
2. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2.
3. Patiënt met diagnose BCR-ABL-positief en Ph+ CML-chronische fase.
4. Patiënten die de eerste poging tot stopzetting van de TKI niet hebben doorstaan ​​en na herintroductie van de TKI opnieuw MR4 bereiken en dit wordt gehandhaafd en bevestigd gedurende meer dan een jaar.
5. Patiënten die orale therapie kunnen volgen

6. Adequate eindorgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

   1. Direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN behalve voor i) patiënt met gedocumenteerd syndroom van Gilbert voor wie elke bilirubinewaarde is toegestaan ​​en ii) voor patiënten met asymptomatische hyperbilirubinemie (levertransaminasen en alkalische fosfatase binnen normaal bereik),
   2. SGOT(AST) en SGPT(ALT) ≤ 2,5 x ULN,
   3. Serum lipase en amylase ≤ 1,5 x ULN,
   4. Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN,
   5. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN.

7. Patiënten moeten de volgende elektrolytwaarden hebben ≥ LLN-limieten of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie:

   1. Potassium,
   2. Magnesium,
   3. Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine)

8. Patiënten moeten een normale beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L.
   3. Hemoglobine > 9 g/dL.
9. Patiënten met reeds bestaande, goed gecontroleerde diabetes kunnen worden opgenomen.
10. Een normaal QTcF-interval hebben bij screening-ECG-evaluatie, gedefinieerd als QTcF van ≤ 450 ms bij mannen of ≤ 470 ms bij vrouwen.
11. Laat een negatieve zwangerschapstest documenteren voorafgaand aan inschrijving (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd).
12. Bereid en in staat zijn om geplande bezoeken en studieprocedures na te leven.
13. Patiënten met het vermogen om de geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen.
14. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande acceleratiefase, blastaire crisis of autologe of allogene transplantatie.
2. Patiënten met een bekend atypisch transcript. Een atypisch transcript wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een transcript in afwezigheid van de belangrijkste transcripten b3a2 (e14a2) en b2a2 (e13a2) of p210-eiwit.
3. CML-behandelingsresistente mutatie(s) (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) gedetecteerd als in het verleden een test is uitgevoerd (er is geen vereiste om mutatietesten uit te voeren bij aanvang van de studie als dit in het verleden niet is gedaan) .
4. Medicijnen gebruikt met een bekend risico op torsades de pointes (bijlage 5).
5. Patiënt heeft ooit geprobeerd de TKI-behandeling definitief te staken.
6. Ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische ziekte die naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's kan veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kan brengen (bijv. ongecontroleerde diabetes (gedefinieerd als HbA1c > 9%), ongecontroleerde infectie).

7. Een klinisch significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoening hebben, met name inclusief, maar niet beperkt tot:

   1. Elke voorgeschiedenis van MI, onstabiele angina, cerebrovasculair accident of TIA.
   2. Elke voorgeschiedenis van perifeer vasculair infarct, inclusief visceraal infarct.
   3. Elke revascularisatieprocedure, inclusief het plaatsen van een stent.
   4. Congestief hartfalen (NYHA klasse III of IV) binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, of LVEF lager dan de ondergrens van normaal, volgens lokale institutionele standaarden, binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
   5. Voorgeschiedenis van klinisch significante (zoals bepaald door de behandelend arts) atriale aritmie of een voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie.
   6. Veneuze trombo-embolie, inclusief diepe veneuze trombose of longembolie, binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
8. Ongecontroleerde hypertensie hebben (diastolische bloeddruk > 90 mmHg; systolische > 150 mmHg). Patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te krijgen.
9. Heb een geschiedenis van alcoholmisbruik.
10. Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie of medische geschiedenis van chronische pancreatitis in het verleden.
11. Malabsorptiesyndroom of andere gastro-intestinale aandoeningen hebben die de orale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden.
12. Bekende aanwezigheid van een significante aangeboren of verworven bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker.
13. Een voorgeschiedenis hebben van een andere maligniteit, anders dan baarmoederhalskanker in situ of geen uitgezaaid basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid; de uitzondering is als patiënten gedurende ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit.
14. U heeft een grote operatie ondergaan (met uitzondering van kleine chirurgische ingrepen, zoals het plaatsen van een katheter) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib.
15. Behandeling met andere onderzoeksgeneesmiddelen (gedefinieerd als niet gebruikt in overeenstemming met de goedgekeurde indicatie) binnen 4 weken na dag 1.
16. Patiënten die actief worden behandeld met sterke CYP3A4-remmers en/of -inductoren, en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voorafgaand aan deelname aan de studie. Zie bijlage 6 voor een overzicht van deze medicijnen. Deze lijst is mogelijk niet volledig.
17. Patiënten die actief worden behandeld met kruidengeneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers en/of -inductoren zijn, en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een ander medicijn voordat het onderzoek begint. Deze kruidengeneesmiddelen kunnen Echinacea (waaronder E. purpurea, E. angustifolia en E. pallida), Piperine, Artemisinine, Hyperico en Ginkgo zijn.
18. Patiënten die momenteel worden behandeld met medicijnen die het QT-interval kunnen verlengen en de behandeling kunnen niet veilig worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat ze aan de studie beginnen.
19. Een aanhoudende of actieve infectie hebben; dit omvat, maar is niet beperkt tot, de vereiste voor intraveneuze antibiotica.
20. Een bekende voorgeschiedenis hebben van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus; testen is niet vereist bij afwezigheid van voorafgaande documentatie of bekende geschiedenis.
21. Overgevoelig bent voor de werkzame stof van ponatinib of voor een van de niet-werkzame bestanddelen.
22. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.
23. Patiënten mogen geen contra-indicatie of bekende overgevoeligheid voor ASA hebben.
24. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie.
25. Patiënten met een eerdere of huidige infectie met het hepatitis B-virus.