Undersøgelse for at evaluere reinduktion og andet stop af TKI med Ponatinib i CML i molekylær respons (ResToP) (ResToP)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter ≥ 18 år.
2. ECOG Performance Status på 0, 1 eller 2.
3. Patient med diagnosen BCR-ABL positiv og Ph+ CML-kronisk fase.
4. Patienter, der mislykkedes i det første forsøg med TKI-seponering, og efter TKI-genintroduktion opnår de igen MR4, og det opretholdes og bekræftes i mere end et år.
5. Patienter, der er i stand til at tage oral terapi

6. Tilstrækkelig endeorganfunktion som defineret af:

   1. Direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN undtagen for i) patient med dokumenteret Gilberts syndrom, for hvem enhver bilirubinværdi er tilladt, og ii) for patienter med asymptomatisk hyperbilirubinæmi (levertransaminaser og alkalisk fosfatase inden for normalområdet),
   2. SGOT(AST) og SGPT(ALT) ≤ 2,5 x ULN,
   3. Serumlipase og amylase ≤ 1,5 x ULN,
   4. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN,
   5. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN.

7. Patienter skal have følgende elektrolytværdier ≥ LLN-grænser eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før den første dosis af undersøgelsesmedicin:

   1. Kalium,
   2. Magnesium,
   3. Total calcium (korrigeret for serumalbumin)

8. Patienter skal have normal marvfunktion som defineret nedenfor:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Blodplader ≥ 100 x 109/L.
   3. Hæmoglobin > 9 g/dL.
9. Patienter med allerede eksisterende, velkontrolleret diabetes kan inkluderes.
10. Har normalt QTcF-interval ved screening-EKG-evaluering, defineret som QTcF på ≤ 450 ms hos mænd eller ≤ 470 ms hos kvinder.
11. Få en negativ graviditetstest dokumenteret før tilmelding (for kvinder i den fødedygtige alder).
12. Være villig og i stand til at overholde planlagte besøg og studieprocedurer.
13. Patienter med evnen til at forstå og underskrive det informerede samtykke.
14. Skriftligt informeret samtykke indhentet forud for eventuelle screeningsprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående accelerationsfase, blast-krise eller autolog eller allogen transplantation.
2. Patienter med kendt atypisk transkription. Et atypisk transkript er defineret ved tilstedeværelsen af ​​et hvilket som helst transkript i fravær af hovedtranskripterne b3a2 (e14a2) og b2a2 (e13a2) eller p210-protein.
3. CML-behandlingsresistent(e) mutation(er) (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) opdaget, hvis en test blev udført i fortiden (der er intet krav om at udføre mutationstest ved start af undersøgelsen, hvis det ikke blev udført tidligere) .
4. Tager medicin med kendt risiko for torsades de pointes (bilag 5).
5. Patienten har nogensinde forsøgt at seponere TKI-behandling permanent.
6. Alvorlig og/eller ukontrolleret samtidig medicinsk sygdom, som efter investigatorens mening kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen (f.eks. ukontrolleret diabetes (defineret som HbA1c > 9%), ukontrolleret infektion).

7. Har klinisk signifikant, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til:

   1. Enhver historie med MI, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller TIA.
   2. Enhver historie med perifert vaskulært infarkt, inklusive visceralt infarkt.
   3. Enhver revaskulariseringsprocedure, herunder placering af en stent.
   4. Kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV) inden for 6 måneder før tilmelding, eller LVEF mindre end den nedre normalgrænse, i henhold til lokale institutionelle standarder, inden for 6 måneder før tilmelding.
   5. Anamnese med klinisk signifikant (som bestemt af den behandlende læge) atriearytmi eller enhver anamnese med ventrikulær arytmi.
   6. Venøs tromboemboli, herunder dyb venøs trombose eller lungeemboli, inden for 6 måneder før indskrivning.
8. Har ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk > 90 mmHg; systolisk > 150 mmHg). Patienter med hypertension bør være under behandling ved start af undersøgelsen for at opnå blodtrykskontrol.
9. Har en historie med alkoholmisbrug.
10. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år før studiestart eller tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis.
11. Har malabsorptionssyndrom eller anden gastrointestinal sygdom, der kan påvirke oral absorption af undersøgelseslægemidlet.
12. Kendt tilstedeværelse af en signifikant medfødt eller erhvervet blødningssygdom, der ikke er relateret til kræft.
13. Har en historie med en anden malignitet, bortset fra livmoderhalskræft in situ eller ingen metastatisk basalcelle eller pladecellecarcinom i huden; undtagelsen er, hvis patienter har været sygdomsfrie i mindst 5 år og af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet.
14. Har gennemgået større operationer (med undtagelse af mindre kirurgiske indgreb, såsom kateterplacering) inden for 14 dage før første dosis af ponatinib.
15. Behandling med andre forsøgsmidler (defineret som ikke anvendt i overensstemmelse med den godkendte indikation) inden for 4 uger efter dag 1.
16. Patienter, der aktivt modtager behandling med stærke CYP3A4-hæmmere og/eller -inducere, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiestart. Se bilag 6 for en liste over disse lægemidler. Denne liste er muligvis ikke udtømmende.
17. Patienter, der aktivt modtager behandling med naturlægemidler, der er stærke CYP3A4-hæmmere og/eller inducere, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiestart. Disse naturlægemidler kan omfatte Echinacea (herunder E. purpurea, E. angustifolia og E. pallida), Piperine, Artemisinin, Hyperico og Ginkgo.
18. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med nogen form for medicin, der har potentiale til at forlænge QT-intervallet, og behandlingen kan hverken afbrydes sikkert eller skiftes til en anden medicin, før studiestart.
19. Har en igangværende eller aktiv infektion; dette omfatter, men er ikke begrænset til, kravet om intravenøse antibiotika.
20. Har en kendt historie med human immundefektvirusinfektion; test er ikke påkrævet i mangel af forudgående dokumentation eller kendt historie.
21. Har overfølsomhed over for det aktive stof ponatinib eller over for nogen af ​​dets inaktive ingredienser.
22. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.
23. Patienter må ikke have en kontraindikation eller en kendt overfølsomhed over for ASA.
24. Patienter med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption.
25. Patienter med tidligere eller nuværende hepatitis B-virusinfektion.