Исследование по оценке повторной индукции и второй остановки ИТК с понатинибом при ХМЛ в молекулярном ответе (ResToP) (ResToP)

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
2. Статус производительности ECOG 0, 1 или 2.
3. Пациент с диагнозом BCR-ABL положительный и Ph+ CML-хроническая фаза.
4. Пациенты, у которых не удалась первая попытка отмены ИТК, после повторного введения ИТК снова достигают MR4, который сохраняется и подтверждается в течение более одного года.
5. Пациенты, которые могут принимать пероральную терапию

6. Адекватная функция конечного органа, определяемая по:

   1. Прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН, за исключением i) пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера, для которых допускается любое значение билирубина, и ii) пациентов с бессимптомной гипербилирубинемией (трансаминазы печени и щелочная фосфатаза в пределах нормы),
   2. SGOT (AST) и SGPT (ALT) ≤ 2,5 x ULN,
   3. Липаза и амилаза сыворотки ≤ 1,5 x ULN,
   4. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН,
   5. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN.

7. Пациенты должны иметь следующие значения электролитов ≥ пределов LLN или скорректированные до нормальных пределов с помощью пищевых добавок до первой дозы исследуемого препарата:

   1. калий,
   2. магний,
   3. Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин)

8. Пациенты должны иметь нормальную функцию костного мозга, как определено ниже:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л,
   2. Тромбоциты ≥ 100 x 109/л.
   3. Гемоглобин > 9 г/дл.
9. Могут быть включены пациенты с ранее существовавшим, хорошо контролируемым диабетом.
10. Иметь нормальный интервал QTcF при скрининговой оценке ЭКГ, определяемый как QTcF ≤ 450 мс у мужчин или ≤ 470 мс у женщин.
11. Иметь отрицательный результат теста на беременность до регистрации (для женщин детородного возраста).
12. Быть готовым и способным соблюдать запланированные визиты и учебные процедуры.
13. Пациенты, способные понять и подписать информированное согласие.
14. Письменное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга.

Критерий исключения:

1. Предшествующая фаза акселерации, бластный криз или аутологичная или аллогенная трансплантация.
2. Пациенты с известной атипичной стенограммой. Атипичный транскрипт определяется наличием любого транскрипта при отсутствии основных транскриптов b3a2 (e14a2) и b2a2 (e13a2) или белка p210.
3. Мутация (ы) ХМЛ, резистентная к лечению (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V), обнаруженная, если тестирование проводилось в прошлом (нет необходимости проводить тестирование на мутацию при включении в исследование, если оно не проводилось в прошлом) .
4. Принимают лекарства с известным риском torsades de pointes (Приложение 5).
5. Пациент когда-либо пытался окончательно прекратить лечение ИТК.
6. Тяжелое и/или неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола (например, неконтролируемый диабет (определяется как HbA1c > 9%), неконтролируемая инфекция).

7. Имеют клинически значимое, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь:

   1. Любой ИМ в анамнезе, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения или ТИА.
   2. Любые истории инфаркта периферических сосудов, включая висцеральный инфаркт.
   3. Любая процедура реваскуляризации, включая установку стента.
   4. Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA) в течение 6 месяцев до включения в исследование или ФВ ЛЖ ниже нижнего предела нормы в соответствии с местными институциональными стандартами в течение 6 месяцев до включения в исследование.
   5. История клинически значимой (по определению лечащего врача) предсердной аритмии или любой истории желудочковой аритмии.
   6. Венозная тромбоэмболия, включая тромбоз глубоких вен или легочную эмболию, в течение 6 месяцев до включения в исследование.
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., систолическое > 150 мм рт. ст.). Пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
9. Иметь историю злоупотребления алкоголем.
10. История острого панкреатита в течение 1 года до включения в исследование или хронический панкреатит в анамнезе.
11. Наличие синдрома мальабсорбции или других желудочно-кишечных заболеваний, которые могут повлиять на пероральное всасывание исследуемого препарата.
12. Известное наличие значительного врожденного или приобретенного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком.
13. Иметь в анамнезе другое злокачественное новообразование, кроме рака шейки матки in situ или без метастатического базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи; исключение составляют случаи, когда пациенты не имели признаков заболевания в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования.
14. Вы перенесли серьезное хирургическое вмешательство (за исключением небольших хирургических процедур, таких как установка катетера) в течение 14 дней до первой дозы понатиниба.
15. Лечение другими исследуемыми препаратами (определяемыми как неиспользуемые по утвержденным показаниям) в течение 4 недель после 1-го дня.
16. Пациенты, активно получающие терапию сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другой препарат до включения в исследование. Список этих лекарств см. в Приложении 6. Этот список может быть неполным.
17. Пациенты, активно получающие терапию растительными лекарственными средствами, которые являются сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4, и лечение нельзя ни прекратить, ни перевести на другое лекарство до включения в исследование. Эти растительные лекарственные средства могут включать эхинацею (в том числе E. purpurea, E. angustifolia и E. pallida), пиперин, артемизинин, гиперико и гинкго.
18. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение любыми препаратами, которые могут удлинять интервал QT, и лечение нельзя ни безопасно прекратить, ни перевести на другое лекарство до включения в исследование.
19. Имеют текущую или активную инфекцию; это включает, но не ограничивается, потребность во внутривенных антибиотиках.
20. Наличие в анамнезе инфекции вируса иммунодефицита человека; тестирование не требуется при отсутствии предшествующей документации или известной истории.
21. Иметь повышенную чувствительность к активному веществу понатиниба или к любому из его неактивных ингредиентов.
22. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.
23. У пациентов не должно быть противопоказаний или известной гиперчувствительности к АСК.
24. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
25. Пациенты с предыдущей или текущей инфекцией вируса гепатита В.