Tanulmány a TKI reindukciójának és második leállításának értékelésére ponatinibbel CML-ben a molekuláris válaszban (ResToP) (ResToP)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy női betegek ≥ 18 éves kor felett.
2. ECOG teljesítmény állapota 0, 1 vagy 2.
3. BCR-ABL pozitív és Ph+ CML-krónikus fázis diagnosztizált beteg.
4. Azok a betegek, akiknél a TKI leállításának első kísérlete meghiúsult, majd a TKI újbóli bevezetése után ismét MR4-et érnek el, és ez több mint egy évig fennmarad és igazolódik.
5. Azok a betegek, akik képesek orális terápiára

6. Megfelelő végszervműködés a következők szerint:

   1. Direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kivéve i) dokumentált Gilbert-szindrómában szenvedő betegeket, akiknél bármilyen bilirubinérték megengedett, és ii) tünetmentes hiperbilirubinémiában (máj transzaminázok és alkalikus foszfatáz a normál tartományon belül),
   2. SGOT(AST) és SGPT(ALT) ≤ 2,5 x ULN,
   3. Szérum lipáz és amiláz ≤ 1,5 x ULN,
   4. alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 x ULN,
   5. A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN.

7. A betegeknek a következő elektrolitértékekkel kell rendelkezniük ≥ LLN határértékekkel vagy a normál határokon belülre korrigált kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt:

   1. Kálium,
   2. Magnézium,
   3. Összes kalcium (szérum albuminra korrigálva)

8. A betegeknek normál csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
   2. Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L.
   3. Hemoglobin > 9 g/dl.
9. A már meglévő, jól kontrollált cukorbetegségben szenvedő betegek is bevonhatók.
10. Normál QTcF-intervallum legyen a szűrési EKG-értékelés során, amit QTcF-ként definiálunk, amely férfiaknál ≤ 450 ms vagy nőknél ≤ 470 ms.
11. A beiratkozás előtt dokumentáljon negatív terhességi tesztet (termékeny korú nők esetében).
12. Legyen hajlandó és képes megfelelni a tervezett látogatásoknak és tanulmányi eljárásoknak.
13. Betegek, akik képesek megérteni és aláírni a tájékozott beleegyezést.
14. Bármilyen szűrési eljárás előtt szerzett írásos beleegyezés.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes akcelerált fázis, blastos krízis vagy autológ vagy allogén transzplantáció.
2. Ismert atípusos átiratban szenvedő betegek. Az atipikus transzkriptumot bármely transzkriptum jelenléte határozza meg a főbb b3a2 (e14a2) és b2a2 (e13a2) vagy p210 fehérje hiányában.
3. CML-kezelésre rezisztens mutáció(k) (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) észlelhető, ha a múltban végeztek vizsgálatot (nincs előírás mutációvizsgálat elvégzésére a vizsgálatba való belépéskor, ha azt a múltban nem végezték el) .
4. Olyan gyógyszereket szed, amelyeknél ismert a torsades de pointes kockázata (5. melléklet).
5. A beteg valaha is megpróbálta végleg abbahagyni a TKI-kezelést.
6. Súlyos és/vagy kontrollálatlan egyidejű egészségügyi betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhat vagy veszélyeztetheti a protokoll betartását (pl. kontrollálatlan cukorbetegség (HbA1c > 9%), kontrollálatlan fertőzés).

7. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan vagy aktív szív- és érrendszeri betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan:

   1. Bármilyen anamnézisében MI, instabil angina, cerebrovaszkuláris baleset vagy TIA.
   2. Bármilyen anamnézisben szereplő perifériás vaszkuláris infarktus, beleértve a zsigeri infarktust is.
   3. Bármilyen revaszkularizációs eljárás, beleértve a stent elhelyezését is.
   4. Pangásos szívelégtelenség (NYHA III. vagy IV. osztály) a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül, vagy az LVEF a normál alsó határánál kisebb, a helyi intézményi szabványok szerint, a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
   5. Klinikailag jelentős (a kezelőorvos által meghatározott) pitvari aritmia anamnézisében vagy bármilyen kamrai aritmia anamnézisében.
   6. Vénás thromboembolia, beleértve a mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát, a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
8. Nem kontrollált magas vérnyomásban szenved (diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm; szisztolés > 150 Hgmm). A magas vérnyomásban szenvedő betegeket a vizsgálatba való belépéskor kezelés alatt kell tartani a vérnyomás szabályozása érdekében.
9. Volt már korábban alkoholfogyasztás.
10. Akut hasnyálmirigy-gyulladás az anamnézisben a vizsgálatba való belépés előtt 1 éven belül, vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás a kórtörténetében.
11. Felszívódási zavar szindrómája vagy más gyomor-bélrendszeri betegsége van, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer orális felszívódását.
12. Jelentős veleszületett vagy szerzett vérzési rendellenesség ismert jelenléte, amely nem kapcsolódik a rákhoz.
13. A kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, kivéve az in situ méhnyakrákot, vagy nincs metasztatikus bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrák; ez alól kivételt képez, ha a betegek legalább 5 éve betegségmentesek, és a vizsgáló szerint alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának.
14. A ponatinib első adagját megelőző 14 napon belül jelentős műtéten esett át (kivéve a kisebb sebészeti beavatkozásokat, mint például a katéter behelyezése).
15. Kezelés más vizsgálati szerekkel (amelyek a jóváhagyott indikációnak megfelelően nem használtak) az 1. napot követő 4 héten belül.
16. Azok a betegek, akik aktívan kapnak terápiát erős CYP3A4 gátlókkal és/vagy induktorokkal, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálatba való belépés előtt. Ezeknek a gyógyszereknek a listáját lásd a 6. mellékletben. Ez a lista nem feltétlenül teljes.
17. Azok a betegek, akik aktívan részesülnek olyan gyógynövényi gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A4 gátlók és/vagy induktorok, és a kezelést nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre átállítani a vizsgálatba való belépés előtt. Ezek a gyógynövények lehetnek az Echinacea (beleértve az E. purpurea-t, az E. angustifolia-t és az E. pallida-t), a piperine, az artemisinin, a Hyperico és a Ginkgo.
18. Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amely potenciálisan meghosszabbíthatja a QT-intervallumot, és a kezelést nem lehet biztonságosan megszakítani, vagy átállítani egy másik gyógyszerre a vizsgálatba való belépés előtt.
19. Folyamatos vagy aktív fertőzése van; ez magában foglalja, de nem kizárólagosan, az intravénás antibiotikumok szükségességét.
20. humán immundeficiencia vírus fertőzése ismert; előzetes dokumentáció vagy ismert előzmények hiányában nincs szükség tesztelésre.
21. Ha túlérzékeny a ponatinib hatóanyaggal vagy bármely inaktív összetevőjével szemben.
22. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.
23. A betegeknek nem lehet ellenjavallata vagy ismert túlérzékenysége az ASA-val szemben.
24. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek.
25. Korábbi vagy jelenlegi hepatitis B vírusfertőzésben szenvedő betegek.