Studio per valutare la reinduzione e il secondo arresto di TKI con ponatinib nella LMC in risposta molecolare (ResToP) (ResToP)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
2. ECOG Performance Status di 0, 1 o 2.
3. Paziente con diagnosi di BCR-ABL positivo e Ph+ LMC-fase cronica.
4. I pazienti che hanno fallito il primo tentativo di interruzione del TKI e dopo la reintroduzione del TKI raggiungono nuovamente la MR4 e questa viene mantenuta e confermata per più di un anno.
5. Pazienti che sono in grado di assumere la terapia orale

6. Adeguata funzione degli organi terminali come definita da:

   1. Bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN ad eccezione di i) pazienti con sindrome di Gilbert documentata per i quali è consentito qualsiasi valore di bilirubina e ii) per pazienti con iperbilirubinemia asintomatica (transaminasi epatiche e fosfatasi alcalina entro il range normale),
   2. SGOT(AST) e SGPT(ALT) ≤ 2,5 x ULN,
   3. Lipasi e amilasi sieriche ≤ 1,5 x ULN,
   4. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN,
   5. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN.

7. I pazienti devono avere i seguenti valori di elettroliti ≥ limiti LLN o corretti entro limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio:

   1. Potassio,
   2. Magnesio,
   3. Calcio totale (corretto per l'albumina sierica)

8. I pazienti devono avere una funzione midollare normale come definito di seguito:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Piastrine ≥ 100 x 109/L.
   3. Emoglobina > 9 g/dL.
9. Possono essere inclusi pazienti con diabete preesistente e ben controllato.
10. Avere un intervallo QTcF normale alla valutazione dell'ECG di screening, definito come QTcF di ≤ 450 ms nei maschi o ≤ 470 ms nelle femmine.
11. Avere un test di gravidanza negativo documentato prima dell'arruolamento (per le donne in età fertile).
12. Essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate e le procedure di studio.
13. Pazienti con la capacità di comprendere e firmare il consenso informato.
14. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.

Criteri di esclusione:

1. Precedente fase accelerata, crisi blastica o trapianto autologo o allogenico.
2. Pazienti con nota trascrizione atipica. Un trascritto atipico è definito dalla presenza di qualsiasi trascritto in assenza dei principali trascritti b3a2 (e14a2) e b2a2 (e13a2) o della proteina p210.
3. Mutazione/i resistente/i al trattamento per la LMC (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) rilevata se è stato eseguito un test in passato (non è necessario eseguire il test di mutazione all'ingresso nello studio se non è stato eseguito in passato) .
4. Stanno assumendo farmaci con un rischio noto di torsione di punta (allegato 5).
5. Il paziente ha mai tentato di interrompere definitivamente il trattamento con TKI.
6. Malattia medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi per la sicurezza inaccettabili o compromettere la conformità al protocollo (ad es. diabete non controllato (definito come HbA1c > 9%), infezione incontrollata).

7. Avere una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, non controllata o attiva, che include in particolare, ma non limitato a:

   1. Qualsiasi storia di IM, angina instabile, accidente cerebrovascolare o TIA.
   2. Qualsiasi storia di infarto vascolare periferico, incluso infarto viscerale.
   3. Qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, incluso il posizionamento di uno stent.
   4. Insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV) entro 6 mesi prima dell'arruolamento o LVEF inferiore al limite inferiore del normale, secondo gli standard istituzionali locali, entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
   5. Storia di aritmia atriale clinicamente significativa (come determinato dal medico curante) o qualsiasi storia di aritmia ventricolare.
   6. Tromboembolia venosa, inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare, entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
8. Soffre di ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg; pressione sistolica > 150 mmHg). I pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per effettuare il controllo della pressione arteriosa.
9. Avere una storia di abuso di alcol.
10. - Storia di pancreatite acuta entro 1 anno prima dell'ingresso nello studio o storia medica passata di pancreatite cronica.
11. Soffrono di sindrome da malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento orale del farmaco oggetto dello studio.
12. Presenza nota di un significativo disturbo emorragico congenito o acquisito non correlato al cancro.
13. Avere una storia di un altro tumore maligno, diverso dal cancro cervicale in situ o nessun carcinoma basocellulare metastatico o carcinoma a cellule squamose della pelle; l'eccezione è se i pazienti sono liberi da malattia da almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno.
14. - Hanno subito un intervento chirurgico maggiore (ad eccezione di interventi chirurgici minori, come il posizionamento del catetere) entro 14 giorni prima della prima dose di ponatinib.
15. Trattamento con altri agenti sperimentali (definiti come non utilizzati secondo l'indicazione approvata) entro 4 settimane dal Giorno 1.
16. - Pazienti che ricevono attivamente una terapia con forti inibitori e/o induttori del CYP3A4 e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima dell'ingresso nello studio. Vedere l'allegato 6 per un elenco di questi farmaci. Questo elenco potrebbe non essere completo.
17. - Pazienti che ricevono attivamente una terapia con medicinali a base di erbe che sono forti inibitori e/o induttori del CYP3A4 e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima dell'ingresso nello studio. Questi medicinali a base di erbe possono includere Echinacea (tra cui E. purpurea, E. angustifolia ed E. pallida), Piperina, Artemisinina, Iperico e Ginkgo.
18. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci che hanno il potenziale per prolungare l'intervallo QT e il trattamento non può essere interrotto in modo sicuro o passato a un farmaco diverso prima dell'ingresso nello studio.
19. Avere un'infezione in corso o attiva; questo include, ma non è limitato a, la necessità di antibiotici per via endovenosa.
20. Avere una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana; il test non è richiesto in assenza di documentazione precedente o anamnesi nota.
21. Avere ipersensibilità al principio attivo ponatinib o a uno qualsiasi dei suoi ingredienti inattivi.
22. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.
23. I pazienti non devono avere una controindicazione o una nota ipersensibilità all'ASA.
24. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
25. Pazienti con precedente o attuale infezione da virus dell'epatite B.