Estudo para Avaliar a Reindução e Segunda Parada de TKI com Ponatinibe em CML em Resposta Molecular (ResToP) (ResToP)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade.
2. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.
3. Paciente com diagnóstico de BCR-ABL positivo e Ph+ CML-Fase Crônica.
4. Pacientes que falharam na primeira tentativa de suspensão do TKI e após a reintrodução do TKI atingem novamente o MR4 e este se mantém e se confirma por mais de um ano.
5. Pacientes que podem fazer terapia oral

6. Função adequada do órgão final, conforme definido por:

   1. Bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN exceto para i) paciente com síndrome de Gilbert documentada para o qual qualquer valor de bilirrubina é permitido e ii) para pacientes com hiperbilirrubinemia assintomática (transaminases hepáticas e fosfatase alcalina dentro da faixa normal),
   2. SGOT(AST) e SGPT(ALT) ≤ 2,5 x LSN,
   3. Lipase sérica e amilase ≤ 1,5 x LSN,
   4. Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN,
   5. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.

7. Os pacientes devem ter os seguintes valores de eletrólitos ≥ limites LIN ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo:

   1. Potássio,
   2. Magnésio,
   3. Cálcio total (corrigido para albumina sérica)

8. Os pacientes devem ter função medular normal conforme definido abaixo:

   1. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Plaquetas ≥ 100 x 109/L.
   3. Hemoglobina > 9 g/dL.
9. Pacientes com diabetes pré-existente e bem controlado podem ser incluídos.
10. Ter intervalo QTcF normal na avaliação de ECG de triagem, definido como QTcF ≤ 450 ms em homens ou ≤ 470 ms em mulheres.
11. Ter um teste de gravidez negativo documentado antes da inscrição (para mulheres com potencial para engravidar).
12. Estar disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas e os procedimentos do estudo.
13. Pacientes com capacidade de compreender e assinar o consentimento informado.
14. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento de triagem.

Critério de exclusão:

1. Prévia fase acelerada, crise blástica ou transplante autólogo ou alogênico.
2. Pacientes com transcrição atípica conhecida. Um transcrito atípico é definido pela presença de qualquer transcrito na ausência dos principais transcritos b3a2 (e14a2) e b2a2 (e13a2) ou proteína p210.
3. Mutação(ões) resistente(s) ao tratamento de LMC (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) detectada(s) se um teste foi feito no passado (não há necessidade de realizar teste de mutação na entrada do estudo se não foi feito no passado) .
4. Estão tomando medicamentos com risco conhecido de torsades de pointes (Anexo 5).
5. O paciente já tentou interromper permanentemente o tratamento com TKI.
6. Doença médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, pode causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo (por exemplo, diabetes não controlada (definida como HbA1c > 9%), infecção não controlada).

7. Ter doença cardiovascular ativa, não controlada ou clinicamente significativa, incluindo especificamente, mas não se limitando a:

   1. Qualquer história de infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou AIT.
   2. Qualquer história de infarto vascular periférico, incluindo infarto visceral.
   3. Qualquer procedimento de revascularização, incluindo a colocação de um stent.
   4. Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe III ou IV) dentro de 6 meses antes da inscrição, ou LVEF menor que o limite inferior do normal, de acordo com os padrões institucionais locais, dentro de 6 meses antes da inscrição.
   5. História de arritmia atrial clinicamente significativa (conforme determinado pelo médico assistente) ou qualquer história de arritmia ventricular.
   6. Tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, dentro de 6 meses antes da inscrição.
8. Ter hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica > 90 mmHg; sistólica > 150 mmHg). Os pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para efetuar o controle da pressão arterial.
9. Ter um histórico de abuso de álcool.
10. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano antes da entrada no estudo ou história médica pregressa de pancreatite crônica.
11. Ter síndrome de má absorção ou outra doença gastrointestinal que possa afetar a absorção oral do medicamento do estudo.
12. Presença conhecida de um distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer.
13. Ter histórico de outra malignidade, que não seja câncer cervical in situ ou nenhum carcinoma basocelular metastático ou carcinoma espinocelular da pele; a exceção é se os pacientes estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade.
14. Foram submetidos a cirurgia de grande porte (com exceção de procedimentos cirúrgicos menores, como colocação de cateter) nos 14 dias anteriores à primeira dose de ponatinibe.
15. Tratamento com outros agentes experimentais (definidos como não usados ​​de acordo com a indicação aprovada) dentro de 4 semanas a partir do Dia 1.
16. Pacientes recebendo terapia ativa com fortes inibidores e/ou indutores de CYP3A4, e o tratamento não pode ser descontinuado ou mudado para um medicamento diferente antes da entrada no estudo. Consulte o Anexo 6 ​​para obter uma lista desses medicamentos. Esta lista pode não estar disponível.
17. Pacientes recebendo terapia ativamente com medicamentos fitoterápicos que são fortes inibidores e/ou indutores do CYP3A4, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes da entrada no estudo. Esses medicamentos fitoterápicos podem incluir Echinacea (incluindo E. purpurea, E. angustifolia e E. pallida), Piperina, Artemisinina, Hiperico e Ginkgo.
18. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que tenha o potencial de prolongar o intervalo QT e o tratamento não pode ser descontinuado com segurança ou trocado por um medicamento diferente antes da entrada no estudo.
19. Ter uma infecção ativa ou em curso; isso inclui, mas não está limitado a, a necessidade de antibióticos intravenosos.
20. Ter histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana; o teste não é necessário na ausência de documentação prévia ou histórico conhecido.
21. Tem hipersensibilidade à substância ativa do ponatinibe ou a qualquer um de seus ingredientes inativos.
22. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo.
23. Os pacientes não devem ter contraindicação ou hipersensibilidade conhecida ao AAS.
24. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose.
25. Pacientes com infecção anterior ou atual pelo vírus da hepatite B.