Estudio para evaluar la reinducción y segunda parada de TKI con ponatinib en LMC en respuesta molecular (ResToP) (ResToP)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad.
2. Estado de rendimiento ECOG de 0, 1 o 2.
3. Paciente con diagnóstico de BCR-ABL positivo y LMC Ph+-Fase Crónica.
4. Pacientes que fracasaron en el primer intento de discontinuación de TKI y luego de la reintroducción de TKI logran nuevamente MR4 y se mantiene y confirma por más de un año.
5. Pacientes que pueden tomar terapia oral.

6. Función adecuada del órgano diana definida por:

   1. Bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN excepto i) pacientes con síndrome de Gilbert documentado para los que se permite cualquier valor de bilirrubina y ii) para pacientes con hiperbilirrubinemia asintomática (transaminasas hepáticas y fosfatasa alcalina dentro del rango normal),
   2. SGOT(AST) y SGPT(ALT) ≤ 2,5 x LSN,
   3. Lipasa y amilasa séricas ≤ 1,5 x ULN,
   4. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN,
   5. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.

7. Los pacientes deben tener los siguientes valores de electrolitos ≥ límites LLN o corregidos dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio:

   1. Potasio,
   2. Magnesio,
   3. Calcio total (corregido por albúmina sérica)

8. Los pacientes deben tener una función medular normal como se define a continuación:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Plaquetas ≥ 100 x 109/L.
   3. Hemoglobina > 9 g/dL.
9. Se pueden incluir pacientes con diabetes preexistente bien controlada.
10. Tener un intervalo QTcF normal en la evaluación del ECG de detección, definido como QTcF de ≤ 450 ms en hombres o ≤ 470 ms en mujeres.
11. Tener una prueba de embarazo negativa documentada antes de la inscripción (para mujeres en edad fértil).
12. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas y los procedimientos del estudio.
13. Pacientes con capacidad de comprensión y firma del consentimiento informado.
14. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.

Criterio de exclusión:

1. Fase acelerada previa, crisis blástica o trasplante autólogo o alogénico.
2. Pacientes con transcripto atípico conocido. Un transcrito atípico se define por la presencia de cualquier transcrito en ausencia de los transcritos principales b3a2 (e14a2) y b2a2 (e13a2) o la proteína p210.
3. Mutaciones resistentes al tratamiento de LMC (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) detectadas si se realizó una prueba en el pasado (no es necesario realizar una prueba de mutación al ingresar al estudio si no se realizó en el pasado) .
4. Están tomando medicamentos con un riesgo conocido de torsades de pointes (Anexo 5).
5. El paciente alguna vez intentó suspender permanentemente el tratamiento con TKI.
6. Enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada que, en opinión del investigador, podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo (p. ej., diabetes no controlada (definida como HbA1c > 9 %), infección no controlada).

7. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:

   1. Cualquier antecedente de infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o AIT.
   2. Cualquier antecedente de infarto vascular periférico, incluido el infarto visceral.
   3. Cualquier procedimiento de revascularización, incluida la colocación de un stent.
   4. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, o FEVI inferior al límite inferior normal, según los estándares institucionales locales, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
   5. Historial de arritmia auricular clínicamente significativa (según lo determinado por el médico tratante) o cualquier historial de arritmia ventricular.
   6. Tromboembolismo venoso, incluida la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar, en los 6 meses anteriores a la inscripción.
8. Tiene hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 90 mmHg; sistólica > 150 mmHg). Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para lograr el control de la presión arterial.
9. Tener antecedentes de abuso de alcohol.
10. Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al ingreso al estudio o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.
11. Tiene síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción oral del fármaco del estudio.
12. Presencia conocida de un trastorno hemorrágico congénito o adquirido significativo no relacionado con el cáncer.
13. Tener antecedentes de otra neoplasia maligna, que no sea cáncer de cuello uterino in situ o carcinoma de células basales o de células escamosas metastásico de la piel; la excepción es si los pacientes han estado libres de enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna.
14. Haberse sometido a una cirugía mayor (con la excepción de procedimientos quirúrgicos menores, como la colocación de un catéter) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.
15. Tratamiento con otros agentes en investigación (definidos como no utilizados de acuerdo con la indicación aprobada) dentro de las 4 semanas del Día 1.
16. Los pacientes que reciben terapia activa con inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4, y el tratamiento no se puede suspender ni cambiar a un medicamento diferente antes del ingreso al estudio. Consulte el Anexo 6 ​​para obtener una lista de estos medicamentos. Esta lista puede no ser completa.
17. Los pacientes que reciben terapia de forma activa con medicamentos a base de hierbas que son potentes inhibidores y/o inductores de CYP3A4, y el tratamiento no se puede interrumpir ni cambiar a un medicamento diferente antes del ingreso al estudio. Estos medicamentos a base de hierbas pueden incluir equinácea (incluidas E. purpurea, E. angustifolia y E. pallida), piperina, artemisinina, hiperico y ginkgo.
18. Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT y el tratamiento no se puede interrumpir de manera segura ni cambiar a un medicamento diferente antes del ingreso al estudio.
19. Tiene una infección en curso o activa; esto incluye, pero no se limita a, el requisito de antibióticos intravenosos.
20. Tener antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana; no se requieren pruebas en ausencia de documentación previa o historial conocido.
21. Tiene hipersensibilidad al principio activo de ponatinib o a cualquiera de sus ingredientes inactivos.
22. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
23. Los pacientes no deben tener una contraindicación o hipersensibilidad conocida al AAS.
24. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa.
25. Pacientes con infección previa o actual por el virus de la hepatitis B.