Badanie oceniające reindukcję i drugie zatrzymanie TKI za pomocą ponatynibu w CML w odpowiedzi molekularnej (ResToP) (ResToP)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
2. Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2.
3. Pacjent z rozpoznaniem BCR-ABL dodatnim i fazą przewlekłą Ph+ CML.
4. Pacjenci, u których nie powiodła się pierwsza próba odstawienia TKI, a po ponownym włączeniu TKI ponownie osiągają MR4, który utrzymuje się i potwierdza przez ponad rok.
5. Pacjenci, którzy mogą przyjmować terapię doustną

6. Odpowiednia funkcja narządów końcowych zdefiniowana przez:

   1. Bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN z wyjątkiem i) pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta, u których dopuszczalne jest dowolne oznaczenie bilirubiny oraz ii) pacjentów z bezobjawową hiperbilirubinemią (transaminazy wątrobowe i fosfataza alkaliczna w normie),
   2. SGOT(AST) i SGPT(ALT) ≤ 2,5 x GGN,
   3. Lipaza i amylaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN,
   4. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN,
   5. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN.

7. Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku pacjenci muszą mieć następujące wartości elektrolitów ≥ limity DGN lub skorygowane do normalnych limitów za pomocą suplementów:

   1. Potas,
   2. Magnez,
   3. Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy)

8. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
   2. Płytki krwi ≥ 100 x 109/l.
   3. Hemoglobina > 9 g/dl.
9. Można włączyć pacjentów z istniejącą wcześniej dobrze kontrolowaną cukrzycą.
10. Mieć prawidłowy odstęp QTcF w przesiewowej ocenie EKG, zdefiniowany jako QTcF ≤ 450 ms u mężczyzn lub ≤ 470 ms u kobiet.
11. Udokumentować ujemny wynik testu ciążowego przed włączeniem (dla kobiet w wieku rozrodczym).
12. Bądź chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt i procedur badawczych.
13. Pacjenci ze zdolnością zrozumienia i podpisania świadomej zgody.
14. Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed procedurami przesiewowymi.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza faza akceleracji, przełom blastyczny lub przeszczep autologiczny lub allogeniczny.
2. Pacjenci ze znanym nietypowym transkryptem. Nietypowy transkrypt jest definiowany przez obecność dowolnego transkryptu przy braku głównych transkryptów b3a2 (e14a2) i b2a2 (e13a2) lub białka p210.
3. Mutacje oporne na leczenie CML (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) wykryto, jeśli badanie przeprowadzono w przeszłości (nie ma wymogu wykonywania badania mutacji na początku badania, jeśli nie wykonano go w przeszłości) .
4. Przyjmują leki o znanym ryzyku torsades de pointes (załącznik 5).
5. Pacjent kiedykolwiek próbował trwale przerwać leczenie TKI.
6. Ciężka i/lub niekontrolowana współistniejąca choroba medyczna, która w opinii badacza może spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub zagrozić przestrzeganiu protokołu (np. niekontrolowana cukrzyca (zdefiniowana jako HbA1c > 9%), niekontrolowana infekcja).

7. Mają klinicznie istotną, niekontrolowaną lub aktywną chorobę układu krążenia, w szczególności obejmującą, ale nie ograniczającą się do:

   1. Każdy przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, incydent naczyniowo-mózgowy lub TIA.
   2. Jakikolwiek zawał naczyń obwodowych w wywiadzie, w tym zawał trzewny.
   3. Każda procedura rewaskularyzacji, w tym umieszczenie stentu.
   4. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według NYHA) w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem lub LVEF poniżej dolnej granicy normy, zgodnie z lokalnymi standardami instytucji, w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
   5. Występowanie w wywiadzie klinicznie istotnej (określonej przez lekarza prowadzącego) arytmii przedsionkowej lub arytmii komorowej w wywiadzie.
   6. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna, w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
8. Masz niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg; skurczowe > 150 mmHg). Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym powinni być leczeni w momencie włączenia do badania, aby uzyskać kontrolę ciśnienia krwi.
9. Mieć historię nadużywania alkoholu.
10. Historia ostrego zapalenia trzustki w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem badania lub historia choroby przewlekłego zapalenia trzustki.
11. Cierpią na zespół złego wchłaniania lub inną chorobę żołądkowo-jelitową, która może wpływać na wchłanianie badanego leku po podaniu doustnym.
12. Znana obecność istotnej wrodzonej lub nabytej skazy krwotocznej niezwiązanej z rakiem.
13. mieć historię innego nowotworu złośliwego, innego niż rak szyjki macicy in situ lub brak przerzutów raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry; wyjątkiem jest sytuacja, w której pacjenci nie chorują od co najmniej 5 lat i badacz uważa, że ​​ryzyko nawrotu tego nowotworu jest niskie.
14. Przeszedł poważny zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem drobnych zabiegów chirurgicznych, takich jak założenie cewnika) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki ponatynibu.
15. Leczenie innymi badanymi lekami (określonymi jako niestosowane zgodnie z zatwierdzonym wskazaniem) w ciągu 4 tygodni od dnia 1.
16. Pacjenci aktywnie otrzymujący terapię silnymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4, której leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed włączeniem do badania. Zobacz Aneks 6, aby zapoznać się z listą tych leków. Ta lista może nie być wyczerpująca.
17. Pacjenci aktywnie otrzymujący leki ziołowe, które są silnymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4, a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed włączeniem do badania. Te leki ziołowe mogą obejmować Echinacea (w tym E. purpurea, E. angustifolia i E. pallida), Piperine, Artemisinin, Hyperico i Ginkgo.
18. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki, które mogą wydłużać odstęp QT, a leczenia nie można bezpiecznie przerwać ani zmienić na inny lek przed włączeniem do badania.
19. Masz trwającą lub aktywną infekcję; obejmuje to między innymi konieczność podawania dożylnych antybiotyków.
20. Mają znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności; testowanie nie jest wymagane w przypadku braku wcześniejszej dokumentacji lub znanej historii.
21. Mają nadwrażliwość na substancję czynną ponatynib lub którykolwiek z jego nieaktywnych składników.
22. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.
23. Pacjenci nie mogą mieć przeciwwskazań ani znanej nadwrażliwości na ASA.
24. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
25. Pacjenci z przebytym lub obecnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B.