Tutkimus TKI:n reduktion ja toisen lopettamisen arvioimiseksi ponatinibillä CML:ssä molekyylivasteessa (ResToP) (ResToP)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naispotilaat ≥ 18-vuotiaat.
2. ECOG-suorituskykytila ​​0, 1 tai 2.
3. Potilas, jolla on diagnosoitu BCR-ABL-positiivinen ja Ph+ CML-krooninen vaihe.
4. Potilaat, jotka epäonnistuivat ensimmäisellä TKI-hoidon lopettamisyrityksellä ja TKI:n uudelleen käyttöönoton jälkeen, saavuttavat uudelleen MR4:n ja sitä ylläpidetään ja vahvistetaan yli vuoden ajan.
5. Potilaat, jotka voivat ottaa suun kautta annettavaa hoitoa

6. Riittävä pääteelimen toiminta, jonka määrittelevät:

   1. Suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN paitsi i) potilaalla, jolla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, jolle mikä tahansa bilirubiiniarvo on sallittu, ja ii) potilaille, joilla on oireeton hyperbilirubinemia (maksan transaminaasit ja alkalinen fosfataasi normaalilla alueella),
   2. SGOT(AST) ja SGPT(ALT) ≤ 2,5 x ULN,
   3. seerumin lipaasi ja amylaasi ≤ 1,5 x ULN,
   4. alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN,
   5. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN.

7. Potilailla on oltava seuraavat elektrolyyttiarvot ≥ LLN-rajat tai ne on korjattava normaaleihin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta:

   1. kalium,
   2. Magnesium,
   3. Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin)

8. Potilailla on oltava normaali luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
   2. Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l.
   3. Hemoglobiini > 9 g/dl.
9. Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on ennestään, hyvin hallinnassa oleva diabetes.
10. Normaali QTcF-aika seulonta-EKG-arvioinnissa, joka määritellään QTcF:ksi ≤ 450 ms miehillä tai ≤ 470 ms naisilla.
11. Dokumentoitava negatiivinen raskaustesti ennen ilmoittautumista (hedelmällisessä iässä oleville naisille).
12. Haluaa ja pystyä noudattamaan suunniteltuja vierailuja ja opiskelumenettelyjä.
13. Potilaat, joilla on kyky ymmärtää ja allekirjoittaa tietoinen suostumus.
14. Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi kiihdytysvaihe, räjähdyskriisi tai autologinen tai allogeeninen siirto.
2. Potilaat, joilla on tunnettu epätyypillinen transkriptio. Epätyypillisen transkriptin määrittelee minkä tahansa transkriptin läsnäolo päätranskriptien b3a2 (e14a2) ja b2a2 (e13a2) tai p210-proteiinin poissa ollessa.
3. KML-hoidolle resistentti mutaatio(t) (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) havaittu, jos testi on tehty aiemmin (mutaatiotestausta ei vaadita tutkimukseen tullessa, jos sitä ei ole tehty aiemmin) .
4. Käytät lääkkeitä, joilla on tiedossa torsades de pointes -riski (liite 5).
5. Potilas yritti koskaan lopettaa TKI-hoidon pysyvästi.
6. Vaikea ja/tai hallitsematon samanaikainen lääketieteellinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen (esim. hallitsematon diabetes (määritelty HbA1c:ksi > 9 %), hallitsematon infektio).

7. sinulla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon tai aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   1. Mikä tahansa historiallinen sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai TIA.
   2. Mikä tahansa perifeerinen verisuoniinfarkti, mukaan lukien viskeraalinen infarkti.
   3. Kaikki revaskularisaatiotoimenpiteet, mukaan lukien stentin asettaminen.
   4. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka III tai IV) 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai LVEF pienempi kuin normaalin alaraja paikallisten laitosstandardien mukaan 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
   5. Aiemmin kliinisesti merkittävä (hoitavan lääkärin määrittämä) eteisrytmihäiriö tai mikä tahansa aiempi kammiorytmihäiriö.
   6. Laskimotromboembolia, mukaan lukien syvä laskimotukos tai keuhkoembolia, 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
8. Sinulla on hallitsematon verenpaine (diastolinen verenpaine > 90 mmHg; systolinen > 150 mmHg). Verenpainepotilaita tulee olla hoidossa tutkimukseen saapuessaan verenpaineen hallintaan.
9. Sinulla on ollut alkoholin väärinkäyttöä.
10. Aiempi akuutti haimatulehdus 1 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa tai aiempi krooninen haimatulehdus.
11. Sinulla on imeytymishäiriö tai muu maha-suolikanavan sairaus, joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen oraaliseen imeytymiseen.
12. Tunnettu merkittävä synnynnäinen tai hankittu verenvuotohäiriö, joka ei liity syöpään.
13. Sinulla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, paitsi in situ kohdunkaulan syöpä tai etäpesäkkeinen tyvisolu- tai okasolusyöpä ihossa; poikkeus on, jos potilas on ollut taudista vapaa vähintään 5 vuotta ja tutkija katsoo heillä olevan alhainen riski kyseisen pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumista varten.
14. Sinulle on tehty suuri leikkaus (lukuun ottamatta pieniä kirurgisia toimenpiteitä, kuten katetrin asettaminen) 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta.
15. Hoito muilla tutkimusaineilla (määritelty sellaisiksi, joita ei käytetä hyväksytyn käyttöaiheen mukaisesti) 4 viikon kuluessa päivästä 1.
16. Potilaat, jotka saavat aktiivisesti hoitoa vahvoilla CYP3A4:n estäjillä ja/tai induktoreilla, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimukseen osallistumista. Katso liite 6 luettelosta näistä lääkkeistä. Tämä luettelo ei ehkä ole kattava.
17. Potilaat, jotka saavat aktiivisesti hoitoa rohdosvalmisteilla, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä ja/tai indusoijia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimukseen tuloa. Näitä kasviperäisiä lääkkeitä voivat olla Echinacea (mukaan lukien E. purpurea, E. angustifolia ja E. pallida), Piperine, Artemisinin, Hyperico ja Ginkgo.
18. Potilaita, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, jotka voivat pidentää QT-aikaa, ja hoitoa ei voida turvallisesti keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimukseen tuloa.
19. sinulla on jatkuva tai aktiivinen infektio; tähän sisältyy, mutta ei rajoittuen, suonensisäisten antibioottien tarve.
20. sinulla on tiedossa ihmisen immuunikatovirusinfektio; testausta ei vaadita, jos aikaisempaa dokumentaatiota tai tunnettua historiaa ei ole.
21. Jos sinulla on yliherkkyys ponatinibin vaikuttavalle aineelle tai jollekin sen inaktiiviselle aineelle.
22. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.
23. Potilailla ei saa olla vasta-aiheita tai tunnettua yliherkkyyttä ASA:lle.
24. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö.
25. Potilaat, joilla on aikaisempi tai nykyinen hepatiitti B -virusinfektio.