Étude pour évaluer la réinduction et le deuxième arrêt de l'ITK avec le ponatinib dans la LMC en réponse moléculaire (ResToP) (ResToP)

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
2. Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
3. Patient avec diagnostic de BCR-ABL positif et Ph+ CML-Chronic Phase.
4. Les patients qui ont échoué à la première tentative d'arrêt du TKI et après la réintroduction du TKI, ils obtiennent à nouveau une MR4 et celle-ci est maintenue et confirmée pendant plus d'un an.
5. Patients capables de suivre une thérapie orale

6. Fonction adéquate des organes terminaux telle que définie par :

   1. Bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN sauf pour i) les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté pour lesquels toute valeur de bilirubine est autorisée et ii) pour les patients présentant une hyperbilirubinémie asymptomatique (transaminases hépatiques et phosphatases alcalines dans les limites de la normale),
   2. SGOT(AST) et SGPT(ALT) ≤ 2,5 x LSN,
   3. Lipase et amylase sériques ≤ 1,5 x LSN,
   4. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN,
   5. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN.

7. Les patients doivent avoir les valeurs d'électrolytes suivantes ≥ limites LLN ou corrigées dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude :

   1. Potassium,
   2. Magnésium,
   3. Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique)

8. Les patients doivent avoir une fonction médullaire normale telle que définie ci-dessous :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L,
   2. Plaquettes ≥ 100 x 109/L.
   3. Hémoglobine > 9 g/dL.
9. Les patients avec un diabète préexistant et bien contrôlé peuvent être inclus.
10. Avoir un intervalle QTcF normal lors de l'évaluation ECG de dépistage, défini comme un QTcF ≤ 450 ms chez les hommes ou ≤ 470 ms chez les femmes.
11. Avoir un test de grossesse négatif documenté avant l'inscription (pour les femmes en âge de procréer).
12. Être disposé et capable de se conformer aux visites prévues et aux procédures d'étude.
13. Patients capables de comprendre et de signer le consentement éclairé.
14. Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Phase accélérée préalable, crise blastique ou greffe autologue ou allogénique.
2. Patients avec transcrit atypique connu. Un transcrit atypique est défini par la présence de tout transcrit en l'absence des transcrits majeurs b3a2 (e14a2) et b2a2 (e13a2) ou de la protéine p210.
3. Mutation(s) résistante(s) au traitement de la LMC (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) détectée si un test a été effectué dans le passé (il n'est pas nécessaire d'effectuer un test de mutation à l'entrée dans l'étude s'il n'a pas été effectué dans le passé) .
4. Prenez des médicaments avec un risque connu de torsades de pointes (Annexe 5).
5. Le patient a déjà tenté d'arrêter définitivement le traitement par ITK.
6. Maladie médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole (par exemple, diabète non contrôlé (défini comme HbA1c > 9 %), infection non contrôlée).

7. Avoir une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Tout antécédent d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'accident vasculaire cérébral ou d'AIT.
   2. Tout antécédent d'infarctus vasculaire périphérique, y compris l'infarctus viscéral.
   3. Toute procédure de revascularisation, y compris la mise en place d'un stent.
   4. Insuffisance cardiaque congestive (NYHA classe III ou IV) dans les 6 mois précédant l'inscription, ou FEVG inférieure à la limite inférieure de la normale, selon les normes institutionnelles locales, dans les 6 mois précédant l'inscription.
   5. Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative (tel que déterminé par le médecin traitant) ou tout antécédent d'arythmie ventriculaire.
   6. Thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire, dans les 6 mois précédant l'inscription.
8. Avoir une hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique > 90 mmHg ; systolique > 150 mmHg). Les patients souffrant d'hypertension doivent être sous traitement à l'entrée dans l'étude pour contrôler la pression artérielle.
9. Avoir des antécédents d'abus d'alcool.
10. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année précédant l'entrée à l'étude ou antécédents médicaux de pancréatite chronique.
11. Avoir un syndrome de malabsorption ou une autre maladie gastro-intestinale qui pourrait affecter l'absorption orale du médicament à l'étude.
12. Présence connue d'un trouble hémorragique congénital ou acquis significatif non lié au cancer.
13. Avoir des antécédents d'une autre tumeur maligne, autre que le cancer du col de l'utérus in situ ou aucun carcinome basocellulaire ou épidermoïde métastatique de la peau ; l'exception est si les patients sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont considérés par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne.
14. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure (à l'exception des interventions chirurgicales mineures, telles que la mise en place d'un cathéter) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
15. Traitement avec d'autres agents expérimentaux (définis comme non utilisés conformément à l'indication approuvée) dans les 4 semaines suivant le jour 1.
16. Patients recevant activement un traitement avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4, et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant l'entrée dans l'étude. Voir l'annexe 6 pour une liste de ces médicaments. Cette liste peut ne pas être exhaustive.
17. Patients recevant activement un traitement avec des médicaments à base de plantes qui sont de puissants inhibiteurs et/ou inducteurs du CYP3A4, et le traitement ne peut être ni interrompu ni remplacé par un autre médicament avant l'entrée dans l'étude. Ces médicaments à base de plantes peuvent inclure l'échinacée (y compris E. purpurea, E. angustifolia et E. pallida), la pipérine, l'artémisinine, l'hyperico et le ginkgo.
18. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT et le traitement ne peuvent pas être interrompus en toute sécurité ou remplacés par un autre médicament avant l'entrée dans l'étude.
19. Avoir une infection en cours ou active ; cela inclut, mais sans s'y limiter, l'exigence d'antibiotiques intraveineux.
20. Avoir des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine ; les tests ne sont pas requis en l'absence de documentation préalable ou d'antécédents connus.
21. Vous avez une hypersensibilité à la substance active ponatinib ou à l'un de ses ingrédients inactifs.
22. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.
23. Les patients ne doivent pas présenter de contre-indication ou d'hypersensibilité connue à l'AAS.
24. Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose.
25. Patients ayant une infection antérieure ou actuelle par le virus de l'hépatite B.