Studie k vyhodnocení reindukce a druhé zastávky TKI s ponatinibem u CML v molekulární odpovědi (ResToP) (ResToP)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
3. Pacient s diagnózou BCR-ABL pozitivní a Ph+ CML-chronická fáze.
4. Pacienti, u kterých selhal první pokus o vysazení TKI a po opětovném zavedení TKI, dosáhnou opět MR4 a ta je udržována a potvrzena déle než jeden rok.
5. Pacienti, kteří jsou schopni užívat perorální terapii

6. Přiměřená funkce koncového orgánu, jak je definována:

   1. Přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN s výjimkou i) pacienta s prokázaným Gilbertovým syndromem, u kterého je povolena jakákoliv hodnota bilirubinu a ii) pacientů s asymptomatickou hyperbilirubinémií (jaterní transaminázy a alkalická fosfatáza v normálním rozmezí),
   2. SGOT(AST) a SGPT(ALT) ≤ 2,5 x ULN,
   3. sérová lipáza a amyláza ≤ 1,5 x ULN,
   4. alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN,
   5. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN.

7. Pacienti musí mít před první dávkou studovaného léku následující hodnoty elektrolytů ≥ LLN limity nebo upravené na normální limity pomocí doplňků:

   1. Draslík,
   2. hořčík,
   3. Celkový vápník (upravený na sérový albumin)

8. Pacienti musí mít normální funkci dřeně, jak je definováno níže:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l,
   2. Krevní destičky ≥ 100 x 109/l.
   3. Hemoglobin > 9 g/dl.
9. Mohou být zahrnuti pacienti s již existujícím, dobře kontrolovaným diabetem.
10. Mějte normální interval QTcF při screeningovém vyhodnocení EKG, definovaný jako QTcF ≤ 450 ms u mužů nebo ≤ 470 ms u žen.
11. Před zápisem si nechte zdokumentovat negativní těhotenský test (u žen ve fertilním věku).
12. Být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy a studijní postupy.
13. Pacienti se schopností porozumět a podepsat informovaný souhlas.
14. Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí akcelerační fáze, blastická krize nebo autologní nebo alogenní transplantace.
2. Pacienti se známým atypickým přepisem. Atypický transkript je definován přítomností jakéhokoli transkriptu v nepřítomnosti hlavních transkriptů b3a2 (e14a2) a b2a2 (el3a2) nebo proteinu p210.
3. Mutace rezistentní na léčbu CML (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) zjištěné, pokud bylo testování provedeno v minulosti (není požadavek provádět testování mutace při vstupu do studie, pokud nebylo provedeno v minulosti) .
4. Užíváte léky se známým rizikem torsades de pointes (příloha 5).
5. Pacient se někdy pokusil trvale ukončit léčbu TKI.
6. Závažné a/nebo nekontrolované souběžné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu (např. nekontrolovaný diabetes (definovaný jako HbA1c > 9 %), nekontrolovaná infekce).

7. Trpíte klinicky významným, nekontrolovaným nebo aktivním kardiovaskulárním onemocněním, zejména včetně, ale bez omezení na:

   1. Jakákoli anamnéza IM, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo TIA.
   2. Jakákoli anamnéza periferního vaskulárního infarktu, včetně viscerálního infarktu.
   3. Jakýkoli revaskularizační výkon, včetně umístění stentu.
   4. Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV NYHA) během 6 měsíců před zařazením do studie nebo LVEF nižší než dolní hranice normálu podle místních institucionálních standardů během 6 měsíců před zařazením.
   5. Anamnéza klinicky významné (jak určí ošetřující lékař) síňové arytmie nebo jakákoliv anamnéza ventrikulární arytmie.
   6. Žilní tromboembolismus, včetně hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie, během 6 měsíců před zařazením do studie.
8. Máte nekontrolovanou hypertenzi (diastolický krevní tlak > 90 mmHg; systolický > 150 mmHg). Pacienti s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni, aby se dosáhlo kontroly krevního tlaku.
9. Mít v anamnéze zneužívání alkoholu.
10. Akutní pankreatitida v anamnéze během 1 roku před vstupem do studie nebo v anamnéze chronické pankreatitidy.
11. Máte malabsorpční syndrom nebo jiné gastrointestinální onemocnění, které by mohlo ovlivnit perorální absorpci studovaného léku.
12. Známá přítomnost významné vrozené nebo získané krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou.
13. mít v anamnéze jinou malignitu, jinou než rakovinu děložního čípku in situ nebo žádný metastatický bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže; výjimkou je situace, kdy pacienti byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity.
14. Podstoupili jste větší chirurgický zákrok (s výjimkou menších chirurgických zákroků, jako je umístění katetru) během 14 dnů před první dávkou ponatinibu.
15. Léčba jinými hodnocenými látkami (definovanými jako nepoužité v souladu se schválenou indikací) do 4 týdnů ode dne 1.
16. Pacienti, kteří aktivně dostávají terapii silnými inhibitory a/nebo induktory CYP3A4 a léčbu nelze před vstupem do studie přerušit ani přejít na jinou medikaci. Seznam těchto léků viz příloha 6. Tento seznam nemusí být úplný.
17. Pacienti aktivně užívající léčbu rostlinnými léky, které jsou silnými inhibitory a/nebo induktory CYP3A4, a léčbu nelze před vstupem do studie přerušit ani přejít na jinou léčbu. Tyto rostlinné léky mohou zahrnovat Echinaceu (včetně E. purpurea, E. angustifolia a E. pallida), Piperin, Artemisinin, Hyperico a Ginkgo.
18. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni jakýmikoli léky, které mají potenciál prodloužit QT interval, a léčbu nelze před vstupem do studie bezpečně přerušit ani přejít na jinou medikaci.
19. Máte probíhající nebo aktivní infekci; to zahrnuje, ale není omezeno na požadavek na intravenózní antibiotika.
20. mít známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience; testování není vyžadováno při absenci předchozí dokumentace nebo známé historie.
21. Máte přecitlivělost na léčivou látku ponatinib nebo na kteroukoli z jeho neúčinných složek.
22. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.
23. Pacienti nesmí mít kontraindikaci nebo známou přecitlivělost na ASA.
24. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.
25. Pacienti s předchozí nebo současnou infekcí virem hepatitidy B.