Screening van de ziekte van Fabry bij patiënten met gastro-intestinale symptomen (GiFD)

Screeningsonderzoek naar de ziekte van Fabry bij patiënten met de diagnose gastro-intestinale tractus (GIT), d.w.z. met de diagnose van niet-infectieuze inflammatoire darmziekte, functionele dyspepsie of prikkelbare darmsyndroom in het bijzonder, is een project dat is opgezet als een pilootstudie van het Centrum voor de ziekte van Fabry, Algemeen Universitair Ziekenhuis in Praag en Klinisch Centrum ISCARE Praag, gericht op het verbeteren van de diagnose en zorg voor patiënten met de ziekte van Fabry in Tsjechië.

Inleiding De ziekte van Fabry (Anderson-Fabry) is een progressieve multi-orgaan X-gebonden lysosomale stapelingsziekte. De ziekte wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym alfa-galactosidase A. Het enzymatische defect leidt tot ophoping van enzymsubstraat in verschillende weefseltypen. De aangetaste weefseltypen omvatten het vasculaire endotheel van verschillende organen waarbij de nieren, het hart, het zenuwstelsel en het GIT betrokken zijn. Ophoping van glycolipiden veroorzaakt functiestoornissen van aangetaste organen en hun daaropvolgende falen. De ziekte is X-gebonden en de meeste vrouwelijke heterozygoten ontwikkelen mildere symptomen of de ziekte manifesteert zich later in het leven dan bij de aangetaste hemizygote man. Bij vrouwen is de ziektelast milder door het tweede X-chromosoom.

Bij mannen kan al in de kindertijd een typisch klinisch beeld ontstaan. Het begin van klinisch duidelijke symptomen manifesteert zich met aanvallen van neuropathische pijn van de extremiteiten, gevolgd door vroege manifestatie van hypohidrose en ontwikkeling van huidlaesies - angiokeratomata. Bij aangetaste hemizygote mannen kunnen tekenen van nierbeschadiging zelfs in het tweede decennium worden gedetecteerd, wat al aanzienlijke nierbeschadiging vertegenwoordigt die leidt tot uiteindelijk orgaanfalen met de noodzaak van hemodialyse of niertransplantatie. De eerste gastro-intestinale symptomen treden op. Vanaf het derde decennium kunnen zowel mannen als vrouwen neurologische symptomen vertonen, zoals laesies van de witte stof en beroerte, meestal van ischemische aard. Betrokkenheid van het hart wordt gekenmerkt door een verdikking van de ventriculaire wand die optreedt in het derde decennium bij mannen en ongeveer tien jaar later bij vrouwen. De bevinding kan in zijn volle omvang doen denken aan klassieke sarcomerische hypertrofische cardiomyopathie, inclusief obstructie van het linkerventrikeluitstroomkanaal. Patiënten lijden aan kortademigheid, hartritmestoornissen en pijn op de borst. Bij sommige patiënten kunnen andere klassieke symptomen en manifestaties van de ziekte van Fabry volledig afwezig zijn, en de patiënten met overheersende of exclusieve cardiale betrokkenheid worden soms aangeduid als patiënten met een cardiale variant.

De meeste patiënten met de ziekte van Fabry rapporteren gastro-intestinale symptomen van diarree, met frequente buikpijnaanvallen en toegenomen winderigheid. De ontlastingsfrequentie varieert, meestal 4-6 keer per dag, wat patiënten als normaal beschouwen. Meer dan 8 keer per dag evacuatie-episodes komen echter vaak voor. In tegenstelling tot inflammatoire darmaandoeningen zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, is er geen bloed of slijm in de ontlasting aanwezig. Sommige patiënten klagen daarentegen over ernstige constipatie. Patiënten met de ziekte van Fabry kunnen dan worden gevolgd onder de diagnose niet-infectieuze inflammatoire darmaandoening, functionele dyspepsie of prikkelbare darmsyndroom.

De diagnose van de ziekte van Fabry is gebaseerd op de evaluatie van het defecte enzymactiviteitsniveau in plasma of leukocyten bij mannen. Bij vrouwen is deze test minder effectief omdat de enzymactiviteitsniveaus bijna normale niveaus kunnen bereiken. Sequentiebepaling van het DNA van het GLA-gen is dus noodzakelijk voor een diagnose bij de meeste vrouwen. ze worden gediagnosticeerd door DNA-analyse voor een mutatie die verantwoordelijk is voor enzymdeficiëntie. Bij vrouwen Voorafgaand aan sequencing kan het niveau van de lyso-Gb3-biomarker worden getest en de bevinding van verhoogde lyso-Gb3 zou de ultieme vereiste moeten zijn voor genetische tests.

De behandeling is gebaseerd op enzymvervangingstherapie. Er zijn twee goedgekeurde behandelingen beschikbaar in Europa. Onlangs zijn chaperonnes geïntroduceerd, kleine moleculen die het defecte α-galactosidase A-enzym stabiliseren en ervoor zorgen dat de resterende activiteit wordt verhoogd.

Doel van de studie Het doel van de studie is om patiënten te screenen op de ziekte van Fabry in medische centra waar patiënten met de diagnose idiopathische inflammatoire darmziekte worden geconcentreerd om de prevalentie van deze ziekte in Tsjechië beter te kunnen bepalen.

Methoden Dit is het eerste screeningsonderzoek dat door het Centrum voor de ziekte van Fabry is georganiseerd in samenwerking met afdelingen gastro-enterologie. Het Klinisch Centrum ISCARE Praag is uitgenodigd om deel te nemen. Het doel van de studie is het verkrijgen van monsters van een droge bloedvlek samen met een elementaire medische geschiedenis van de ziekte van het maagdarmkanaal van een onderzoekspopulatie van ten minste 500-800 patiënten bij wie de diagnose idiopathische inflammatoire darmziekte, functionele dyspepsie of prikkelbare darmsyndroom werd gesteld. . De studie is geëvalueerd en goedgekeurd door de Multicenter Ethics Committee van het Algemeen Universitair Ziekenhuis in Praag (EC Algemeen Universitair Ziekenhuis in Praag).

Patiënten van beide geslachten ouder dan 18 jaar en jonger dan 60 jaar nemen deel aan het onderzoek. Andere inclusiecriteria zijn onder meer voorafgaand onderzoek en follow-up voor de GIT-symptomen, meestal de bovengenoemde diagnoses.

Tijdens een routinematige poliklinische follow-up worden volgens de instructies monsters van 4 druppels bloed uit de vinger van de patiënt genomen. Als alternatief zal het bloedmonster worden genomen tijdens een andere routinematige bloedtest. Evaluatie van de enzymactiviteit en/of genetische tests zullen worden uitgevoerd door ARCHIMED Lie Science Laboratories GmbH (Oostenrijk). De dry blood spot kits worden eerst opgestuurd naar Centrum voor Fabry Disease op II. Interne Kliniek voor Cardiologie en Angiologie van de Eerste Faculteit der Geneeskunde en het Algemeen Universitair Ziekenhuis, waar ze geanonimiseerd zullen worden en verzonden voor verwerking. Tegelijkertijd zal de behandelende arts een korte vragenlijst invullen over de klinische basisgegevens van de patiënt (leeftijd, geslacht, GIT-symptomen, andere symptomen van de ziekte van Fabry). Patiënten met een positief testresultaat worden vervolgens uitgenodigd in het Centrum voor de ziekte van Fabry in het Algemeen Universitair Ziekenhuis in Praag, waar een specifieke behandeling wordt overwogen in overeenstemming met de huidige criteria voor dekking door de ziektekostenverzekeraar. Patiënten ontvangen geen financiële vergoeding voor hun deelname aan het onderzoek. Patiënten die zijn uitgenodigd voor het Centrum voor de Ziekte van Fabry krijgen hun reiskosten vergoed.

Het project is een pilotstudie. Als patiënten met de ziekte van Fabry worden geïdentificeerd, volgt een landelijke screening.